抗CV2自身免疫性脑炎合并重症肌无力一例并文献复习

赵鑫，刘力玮，朱舟*，朱遂强*

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是指一类由自身免疫机制介导的中枢神经系统疾病，合并肿瘤者称为副肿瘤性AE，符合边缘性脑炎的副肿瘤性AE 则称为副肿瘤性边缘性脑炎[1]。AE 相关性抗体主要包括以下两类：抗细胞内抗原抗体，包括Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 等；抗细胞表面抗原抗体，包 括NMDAR、LGI1、GABABR、AMPAR、CASPR2、DPPX、IgLON5等[1,2]。抗细胞内抗原抗体主要介导细胞免疫反应，其与副肿瘤性AE 相关，主要的临床症状包括近事记忆障碍、精神行为异常和癫痫等[3]。目前国内外有关CV2抗体相关AE鲜有报道。本文报道一例CV2抗体相关AE合并胸腺囊肿及重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）的患者，结合文献总结其临床表现、辅助检查、治疗及预后特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者，女，31 岁，因“头晕、行走不稳6 d，记忆力下降3 d”第一次入院。患者于2017年7月1日无明显诱因出现头晕、行走不稳，3 d后不能独立行走，伴近事记忆力显著下降、眼震，无精神行为异常、四肢抽搐、不自主运动、发热、呼吸困难等症状。发病前无前驱感染及疫苗接种史。入院查体：神志清晰，言语流利，记忆力下降，颈软，双眼水平眼震，余颅神经未见异常，四肢肌力V 级，肌张力正常，双侧腱反射正常对称，闭目难立征阳性，右侧指鼻试验、跟膝胫实验欠稳准，病理征阴性。辅助检查：风湿全套、脑脊液常规、生化、免疫、寡克隆带均（－）；脑脊液IgG 指数0.8（参考范围：0～0.7）。血和脑脊液中枢神经系统脱髓鞘抗体（NMO、MBP、MOG抗体，免疫荧光法）均（－）。血副肿瘤综合征抗体（Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、amphiphysin、ANNA-3、Tr、PCA-2、GAD 抗体，免疫斑点法）示CV2 抗体1∶10（+++），余（－）。头部MRI 平扫+弥散+增强示右侧颞叶及右侧小脑半球异常信号（图1）。肺部CT 示前纵隔偏左侧占位性病变，左上肺磨玻璃密度结节（图1）。全身PET-CT 示前纵隔占位，局部代谢增高，考虑为肿瘤性病变（胸腺瘤？畸胎瘤？）可能；左肺上叶磨玻璃灶，代谢无增高；纵隔小淋巴结增多，代谢无增高。根据临床表现、体征、辅助检查，诊断为抗CV2自身免疫性脑炎；前纵隔占位。治疗及转归：入院后给予抗病毒、抗感染等对症支持治疗。2017年8月1日全麻下行单孔胸腔镜左前上纵隔肿瘤切除术。病理活检示纤维结缔组织包绕的多囊性结构，囊内为大量红染无结构物，囊壁未见上皮被覆，囊壁周围可见正常的胸腺组织并伴有钙化及肉芽组织形成，符合胸腺囊肿（图1）。术后患者记忆力下降及行走不稳等症状迅速好转。8月15 日复查头部MRI 平扫+增强示小脑病灶未见显示，右侧颞叶病灶较前明显好转。8月17号开始给予甲强龙120 mg Qd 并逐渐递减。患者症状明显好转出院，出院后继续服用甲泼尼龙片（美卓乐）40 mg Qd治疗，每2周减4 mg，患者服药10周后自行停药。

2019年8月26日患者因“四肢无力11 d”第二次入院。患者2019年8月15日受凉后出现四肢无力，左侧肢体较右侧肢体严重，伴翻身无力，尚能独立行走，症状逐渐进展，8月22日左右出现咀嚼、吞咽、抬头无力，无发热、抽搐、精神行为异常、不自主运动、肢体麻木等症状。入院查体：神志清晰，言语流利，记忆力、定向力正常，双侧眼球活动正常，双侧咀嚼力弱，鼓腮力弱，双侧咽反射存在，四肢肌力Ⅳ级，双侧腱反射正常对称，病理征阴性。辅助检查：肿瘤标志物糖链抗原125 52.0 U/mL（参考范围：≤35.0 U/mL）。血MG相关抗体示AchR抗体5.695 nmol/L（参考范围：＜0.5 nmol/L，放射免疫分析法）、Titin 抗体6.279（参考范围：＜1，ELISA），MuSK、VGCC 和LRP4 抗体均（－）。血副肿瘤综合征抗体示CV2抗体（+），余均（－）（抗体检测均由康圣环球公司完成）。双上睑疲劳试验阳性。新斯的明实验阳性，0 min 时MG 定量评分（Quantitative Myasthenia Gravis Score，QMGS）15 分，30 min 时QMGS 4分。重复频率电刺激示面神经、尺神经低频、高频刺激波幅均递减10%以上（图2）。肺部CT平扫+增强示前纵隔术后改变，左肺上叶少许炎症，左侧少量叶间积液，右肺上叶磨玻璃密度微小结节，与2017 年相仿。头部MRI平扫+增强、肝胆脾胰门脉彩超、双肾输尿管膀胱彩超、子宫及附件彩超、甲状腺彩超及乳腺彩超均未见明显异常。根据临床症状、体征、辅助检查，诊断为MG。治疗及转归：入院后给予强的松20 mg Qd（每3 d增加5 mg至40 mg）、他克莫司3 mg Qd、溴吡斯的明60 mg Qid，患者症状明显好转出院。出院3月后随访患者未诉特殊不适。

图1 抗CV2相关AE患者的影像资料及胸腺病理

图2 尺神经重复频率电刺激结果

1.2 方法

通过Pubmed 数据库进行检索，输入关键词“paraneoplastic neurological syndrome”及“anti-CV2/CRMP5 antibody”，收集所有关于CV2抗体相关神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）的病例报道。采用描述性统计对所有纳入病例的临床表现、影像学表现、脑脊液特征、肿瘤类型、治疗及预后进行分析。

2 结果

共检索CV2抗体相关PNS的病例报道23篇，包含92 例患者，平均年龄63 岁（32～81 岁）（表1）[4-26]。临床症状包括周围神经病（40.2%）、舞蹈症（37.0%）、小脑性共济失调（33.7%）、自身免疫性脑炎（22.8%）、视神经炎或视网膜病变（19.6%）和肌无力综合征（包括Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）和MG，10.9%），其他少见的临床症状包括帕金森样症状、自主神经功能障碍、运动神经元病和脑干脑炎等。其中1 例患者表现为复发性PNS，首次发作时表现为亚急性轴索型多发神经病，经放化疗及激素治疗后症状明显好转，但43月后患者出现舞蹈症并伴随肿瘤复发[9]。肿瘤类型包括小细胞肺癌（n=53）、胸腺瘤（n=10）、其他肺部肿瘤（n=8）、未发现肿瘤者（n=4），其他少见的肿瘤类型包括宫颈癌（n=2）、肾癌（n=2）、淋巴瘤（n=2）、乳腺癌（n=1）、舌鳞癌（n=1）、睾丸癌（n=1），肿瘤类型不详及未检查者共8例。所有患者CV2抗体均为阳性，合并其他血清抗体阳性包括Hu抗体（n=5）、VGCC抗体（n=4）、SOX1抗体（n=2）、AChR抗体（n=1）、VGKC抗体（n=1）和GABAB受体抗体（n=1）。23 例行头部MRI 检查的患者中，30.4%表现为边缘叶如颞叶、岛叶、海马和纹状体等的异常，21.7%表现为双侧对称性脑白质病，21.7%头部MRI正常，17.3%表现无特异性，8.7%表现为脑萎缩。

3 讨论

本文报道了一例首诊时以共济失调、近事记忆障碍为主要临床表现的CV2抗体相关边缘性脑炎合并胸腺囊肿的青年女性患者。胸腺切除后患者症状迅速缓解，但2年后再次出现全身肌肉无力，诊断为MG的复发性PNS。

CV2蛋白也称CRMP5蛋白，主要分布于白质中的少突胶质细胞，参与肿瘤细胞的增殖。CV2 抗体属于副肿瘤综合征抗体谱，与肿瘤形成密切相关，常见的肿瘤包括SCLC 和胸腺瘤，其中SCLC 最多见[11,13]。CV2抗体相关的神经系统临床表现多样，包括周围神经病、舞蹈症、小脑性共济失调、自身免疫性脑炎、视神经炎或视网膜病变和肌无力综合征（包括LEMS 和MG）等[11]。抗CV2自身免疫性脑炎患者多表现为边缘叶如颞叶、岛叶、海马、纹状体等异常信号。

尽管已有文献报道CV2 抗体相关PNS 可表现为边缘性脑炎和肌无力综合征，但相继出现上述两种神经系统症状的报道十分罕见。Ducray 等[9]报道8 例复发性PNS 患者，所有患者第2 次PNS 症状与首次PNS症状均不同，7 例患者PNS 复发时未再出现首次PNS症状，4例患者合并肿瘤复发，1例患者合并新发肿瘤，3例患者未见肿瘤复发及其他新生物；其中1例CV2抗体阳性合并SCLC患者首诊时表现为亚急性感觉运动性轴索型周围神经病，43月后患者PNS复发表现为舞蹈症。Monstad 等[25]报道1 例以全身型MG 为首发表现、合并CV2抗体和AChR抗体阳性的胸腺瘤患者，14月后患者出现边缘性脑炎的临床症状，但不伴肿瘤复发，经激素、丙种球蛋白等治疗后症状明显好转。本文患者首诊时表现为边缘性脑炎、共济失调，胸腺囊肿切除后症状快速好转，但2年后患者再次出现MG的临床表现，肿瘤筛查未见胸腺占位复发或其他新生物，经激素、免疫抑制剂等治疗后肌肉无力症状明显好转，与Ducray、Monstad 等报道的复发性PNS 临床特征及预后类似。PNS 的神经系统症状常早于原发肿瘤的发现，甚至可长达数年，本文患者未发现恶性肿瘤，需进行长期密切随访。经典的PNS 分类中未包含MG，但国内外均有报道以MG 为主要表现的PNS 病例。Honnorat 等[11]报道的37 例CV2 抗体相关PNS 患者中，5 例表现为肌无力综合征（包括MG）。刘洪生等[27]报道的6例胸腺瘤合并副肿瘤综合征患者中，1例表现为周围神经病合并MG，该患者血清CV2抗体及AchR抗体均阳性，与本文患者类似。此外，CV2抗体合并不同肿瘤时临床表现不同，合并胸腺瘤时主要的临床症状依次包括肌无力综合征、边缘性脑炎、小脑性共济失调和舞蹈症；合并SCLC 时主要的临床表现依次包括周围神经病、小脑性共济失调、眼震、视网膜病变和舞蹈症等，肌无力综合征和边缘性脑炎相对少见[11]。本文患者合并胸腺囊肿，主要表现为边缘性脑炎、小脑性共济失调和MG，与文献报道相符。

表1 CV2/CRMP5抗体相关神经系统副肿瘤综合征患者的临床特征总结

表1 CV2/CRMP5抗体相关神经系统副肿瘤综合征患者的临床特征总结（续）

除CV2 抗体外，本文患者同时检出AchR 抗体和Titin抗体。AchR抗体是诊断MG的特异性抗体，在单纯眼肌型患者中检出率约为50%～60%，在全身型MG患者中检出率较高，约为85%～90%[28,29]。此外，有研究发现Titin 抗体阳性患者中出现全身受累、呼吸困难和胸腺瘤的比例高，且Titin抗体水平与病情严重程度、预后呈正相关，可以作为筛查胸腺瘤的标志物[30,31]。本文患者为伴胸腺囊肿的早发型、全身型MG，符合文献报道的AchR抗体和Titin抗体阳性MG的临床特征。

CV2 抗体阳性的神经系统临床表现多样，伴胸腺占位时主要表现为肌无力、边缘性脑炎和小脑性共济失调。复发性PNS 十分罕见，当排除肿瘤复发时给予免疫治疗，预后相对较好。

利益冲突无经济利益或其他关系造成的利益冲突。