氯吡格雷抵抗机制及研究进展

高奕 喻卓

（昆明医科大学第一附属医院老年心内二科 云南 昆明 650032）

由于当代人们生活水平的提高，冠心病高危因素如高血压、高血糖、高血脂、肥胖等危险因素导致冠心病发病率逐年提高。抗血小板药物为冠心病二级预防治疗基石，已被我国专家共识推荐用于ACS（急性冠脉综合征）、PCI(经皮冠状动脉介入术)术后。临床应用上发现，部分患者在足量规范化应用氯吡格雷情况下，对氯吡格雷存在低反应甚至无反应情况，进而增加心血管不良事件发生，称之为“氯吡格雷抵抗”，但现研究阶段对氯吡格雷抵抗定义及机制暂无统一标准，本文就氯吡格雷抵抗及其相关发生机制进行简要综述。

1.氯吡格雷作用机制

氯吡格雷是一种无活性前体的二代噻吩吡啶药物，口服给药进入胃肠道的15%经CYP 氧化，在肝脏细胞色素P450 经过多种酶（以CYP2C19 为主）两部氧化代谢过程转变为活性复合物。选择性、不可逆性与二磷酸腺苷ADP 上的P2Y12 受体结合（由 P2RY12 基因编码）[1]，阻止ADP对AC（腺苷酸环化酶）的抑制作用，促进以cAMP 为依赖、PGE1(前列腺素E1)刺激的VASP（血管扩张磷酸蛋白）磷酸化，抑制ADP 介导的糖蛋白GPIIb/IIIa（ITGA2、ITGB3 基因编码）复合物活化，从而抑制血小板聚集，发挥抗血小板作用[2]。

2.氯吡格雷抵抗

大多数学者支持临床氯吡格雷抵抗，即临床应用标准化氯吡格雷治疗后患者仍有不良心脑血管意外情况发生和根据检测血小板聚集功能予以定义[3]。Muller 认为反应不全者：10%＜MAR 较基线值＜29%；氯吡格雷抵抗者：MAR 较基线值＜10%。Bliden 表示血小板聚集率（MAR）＞70%即为氯吡格雷抵抗。Gurbel 结果示最大MAR 值与氯吡格雷基础值相差＞10%定义为氯吡格雷抵抗。Barragan 证实在任何治疗时间窗内，血小板活性均高至50%。由于不同检测方法导致无法统一定义氯吡格雷抵抗[4]，大多数学者仍仅凭经验性评估并治疗。

3.CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗

CYP2C19 作为细胞色素P450 酶家族的重要成员，主要存在于肝脏细胞内,由于其基因突变导致不同亚型基因形成，导致存在显著个体差异性。主要以CYP2C19*17、CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3 出现频率最高。CYP2C19*17 等位基因突变，属于超强代谢型；CYP2C19*1 编码正常酶活性，属于强代谢型；CYP2C19*2 等位基因突变，属于慢代谢型。CYP2C19*3 基因突变是同属慢代谢型[5]。亚洲人群中普遍为CYP2C19*2 和CYP2C19*3两种慢代谢基因型，发生率约为13%～23%。

Hulot 研究发现携带CYP2C19*2 基因的患者更易引起血小板聚集，导致不良血栓事件发生。Wallentin 表明,由于CYP2C19*2 和CYP2C19*3 基因突变导致其产生酶代谢产物活性降低，增加血小板活性，影响抗血小板聚集作用，Simon 研究发现，携带任意两个CYP2C19 功能缺失等位基因的患者，PCI 术后治疗患者发生不良心血管事件概率增加3.58 倍。以上研究均表明,CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗机制密切相关。

但是也有相关研究表明，CYP2C19 基因多态性对氯吡格雷代谢无显著影响，Mustapha 研究表明CYP2C19 基因型对入选患者血小板反应性无明显关联。Baue 研究结果示，CYP2C19 基因多态性未对氯吡格雷临床疗效有实质性影响。现CYP2C19 基因型检测手段及血小板功能检测已广泛普及，我们需要更多数据分析证明CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗是否关联及其具体相关机制。

4.改善氯吡格雷抵抗措施

4.1 改善一般因素

临床医生应严格依照指南规律足量用药，还应减少其他可能影响氯吡格雷抵抗的高危因素如：高血压、糖尿病、肥胖、体内激素紊乱等[6]。

4.2 增加氯吡格雷剂量

Gurbel 对接受冠状动脉支架术后病人随机予300mg 和600mg 氯吡格雷进行研究，发现600mg 氯吡格雷有更强的血小板抑制作用。在ISAR CHOICE 实验研究中，300mg、600mg 和900mg剂量中，服用600mg 剂量者血小板抑制作用更强大。但900mg 剂量组因肠吸收处于瓶颈期限制吸收，对血小板抑制作用未见进一步增强。临床医生应在合理情况下增加用药剂量[7]。

4.3 调整抗血小板用药

对于氯吡格雷反应不佳者，可更换其他抗血小板药物如替格瑞洛或普拉格雷。替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶（CPTP）类化合物，可逆性与血小板P2Y12 ADP 受体相互作用，抑制血小板聚集，起到抗血小板作用[8]。Guebel 研究表明患者使用维持剂量替格瑞洛与吡格雷相比，替格瑞洛组有更强血小板抑制作用。

普拉格雷是一种新型口服噻吩吡啶类药物，其活性代谢物不可逆抑制P2Y12 二磷酸腺苷受体，起到抗血小板作用[9]。而Wiviott 研究发现，负荷剂量普拉格雷比负荷剂量氯吡格雷有更强的血小板抑制作用。

4.4 避免使用经CYP2C19 代谢相关药物

使用抗血小板药物治疗冠心病的同时，部分患者联合使用PPI 制剂预防消化道疾病发生，药理学研究表明此类药物在肝脏经过CYP2C19 和CYP3A4 酶催化可完全代谢。导致氯吡格雷与其二者竞争相同代谢途径而存在不良药物相互作用，导致氯吡格雷药效下降[10]。

Gilard 试验发现，奥美拉唑的使用明显增加不良心血管发生事件概率。临床医生可改用药物相互作用较轻的药物如泮托拉唑或兰索拉唑。

5.小结

综上所述，关于CYP2C19 基因多态性与氯吡格雷抵抗研究众说纷纭，我国现有研究尚不够，仍需进一步临床研究。但现阶段关于CYP2C19 基因型检测及测定血小板功能项目在大型医院广泛普及，这对氯吡格雷个体化应用治疗有更好的帮助，发现存在氯吡格雷低反应或无反应患者，可以通过增加药物剂量或更换抗血小板药物等办法改善。这对改善患者预后、提高患者远期生存质量有着重大意义。