丁苯酞氯化钠注射液联合经颅磁刺激对急性脑梗死后血管性认知功能障碍的影响及机制研究

王军英 段毅 赵平平 王坤 张云书 高瑞利 张莉

近年来，随着我国社会人口日益老龄化以及不良生活方式的广泛存在，急性脑梗死等脑血管疾病发病率持续升高[1]。血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment,VCI)是急性脑梗死恢复期常见的并发症，不及时治疗可发展为痴呆，显著降低了脑梗死患者的生活质量[2,3]。随着医疗水平的不断提高，急性脑梗死患者的生存率也在不断提高，与之相关的VCI日益突出，给社会和家庭带来沉重负担，应尽早对其进行干预。随着研究的深入，氧化应激损伤引起的血管功能障碍被认为是VCI的重要发病机制之一[4,5]。因此，本研究旨在探讨丁苯酞(NBP)联合经颅磁刺激术(TMS)是否通过减轻急性脑梗死后VCI患者的氧化应激损伤从而改善其血管内皮功能，在此基础上改善患者的认知功能。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选择2018年6月至2019年6月在我院神经内科接受治疗的140例急性脑梗死后VCI病例。将全部患者随机分为对照组和丁苯酞与经颅磁刺激联合治疗组(联合治疗组)，每组70例。对照组中，男35例，女35例; 年龄50～78岁，平均年龄(63.82±4.13)岁;简易精神状态检查表(MMSE)评分(17.5±3.45)分；合并症：高血压35 例，糖尿病29例。联合组中，男36例，女34例;年龄(51～77)岁，平均年龄(63.72±4.18)岁;MMSE评分(17.3±33.5)分；合并症：高血压34例，糖尿病30例。本研究获院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。2组患者在年龄、性别比及有无合并症等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较 n=70

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：患者入院后经颅脑CT和(或)MRI诊断为脑梗死，发病至入院时间≤12 h，系首次发病，同时根据《血管性认知功能障碍的诊断和治疗指南》诊断血管性认知功能障碍。

1.2.2 排除标准：既往有脑外伤、脑肿瘤、精神病史等其他中枢神经系统疾病病史的患者；入院时存在意识障碍、严重失语或感觉运动受损而不能进行测试；其他可能造成智能低下疾病；严重心、肺、肾病等全身及颅内出血性疾病急性期患者。

1.3 治疗方法 患者入院后均给予吸氧、补液、维持水电解质平衡等对症处理，对照组患者给予常规治疗药物，联合治疗组在常规治疗脑梗死药物基础上加用丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，100 ml， 静脉滴注，2次/d，共2周)+经颅磁刺(以10 Hz、 120% MT 刺激左侧背外侧前额部，治疗3 000个脉冲/次，治疗5次/周，共2周)。

1.4 观察指标

1.4.1 神经心理学量表检测：应用简易精神状态检查表(MMSE)和日常生活能力量表(ADL)，于治疗前后分别进行认知功能测定。MMSE得分越高表示认知功能越好，ADL得分越高表示生活自理能力越好。

1.4.2 氧化应激水平及血管内皮功能指标检测：于治疗后2周抽取各组患者空腹肘静脉血，应用相应试剂盒检测内皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)、丙二醛(MDA)和过氧化氢(H2O2)含量，超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性。

2 结果

2.1 2组治疗前后MMSE和ADL评分比较 治疗2周后2组的MMSE评分均分别明显高于各自治疗前，ADL评分也分别明显高于各自治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗前2组MMSE评分和ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后，联合治疗组MMSE和ADL评分明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前与治疗2周后MMSE评分与ADL评分比较 n=70,分,

2.2 治疗后氧化应激水平和血管内皮功能指标变化 与对照组比较，丁苯酞氯化钠注射液联合经颅磁刺激治疗组血清氧化应激损伤指标MDA和H2O2含量明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；同时联合治疗组血清抗氧化酶SOD和CAT活性明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，联合治疗组NO含量明显升高，ET-1含量明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

急性脑梗死后引起的VCI严重影响着患者的生活质量，占用了大量的医疗资源，给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担，尽快尽早地对其进行预防和干预具有非常重要的临床意义和社会价值[6,7]。NBP是中国医学科学院药物研究所研制开发的一类新型抗脑缺血药物，其可以改善线粒体功能，抑制自由基的产生，抑制炎性反应，减轻脑水肿，减轻缺血的脑组织损伤，对急性脑梗死有明显疗效[8]。TMS是一种皮层刺激的神经电生理技术，其可增加急性脑梗死患者脑血流量，促进其神经功能恢复。TMS作为一种新的脑卒中康复手段，具有无痛、无创、操作简便及患者依从性好等多项优点[9]。本研究发现，对照组和联合治疗组分别进行治疗前后的比较，治疗2周后对照组和联合治疗组2组的MMSE评分均分别明显高于各自治疗前，ADL评分均分别明显高于各自治疗前。 对照组和联合治疗组之间进行比较，在治疗前2组MMSE评分和ADL评分差异无统计学意义(P>0.05)。各自治疗2周后，联合治疗组MMSE评分明显高于对照组，且联合治疗组ADL评分明显也高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这一结果证实，丁苯酞氯化钠注射液联合经颅磁刺激术治疗对急性脑梗死后VCI的疗效要明显优于常规对照治疗。

表3 2组治疗后氧化应激水平和血管内皮功能指标变化

研究表明，VCI发生的病理机制与急性脑梗死引发的神经细胞凋亡、能量代谢障碍、炎性因子释放、血管内皮功能受损、氧化应激损伤等多种因素有关，其中氧化应激损伤在VCI发病过程中发挥着重要作用，成为该领域的研究热点[10-12]。急性脑梗死发生后，缺血区神经细胞发生凋亡、坏死，造成活性氧簇(ROS)大量生成；同时抗氧化酶SOD和CAT等活性下降，造成ROS清除减少。ROS生成增加清除减少造成ROS在局部堆积，进一步引起生物膜的脂质过氧化反应，脂肪酸过氧化反应的产物MDA生成增加，加重神经损伤[13]。因此，本研究分别对比了治疗后2组间血清氧化应激损伤指标MDA和H2O2含量的变化，以及血清抗氧化酶SOD和CAT活性的差异。结果表明，与对照组比较，联合治疗组血清氧化应激损伤指标MDA和H2O2含量明显降低，血清抗氧化酶SOD和CAT活性明显升高。以上结果提示丁苯酞氯化钠注射液联合经颅磁刺激治疗显著提高急性脑梗死后CVI患者血清抗氧化酶活性，减轻氧化应激损伤。NO为血管舒张因子，而 ET-1为一种强烈的缩血管物质，二者之间动态平衡，共同维持着血管功能的稳态。当血管内皮细胞受损时，NO释放减少，ET-1合成增加，导致血管功能受损从而诱发并加重脑梗死后VCI[14,15]。本研究结果表明，与对照组比较，联合治疗组NO含量明显升高，ET-1含量明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示与常规治疗组比较，丁苯酞氯化钠注射液联合经颅磁刺激治疗可显著改善急性脑梗死后VCI患者的血管内皮功能。

综上所述，丁苯酞氯化钠注射液联合经颅磁刺激治疗可有效降低急性脑梗死后血管性认知功能障碍患者的氧化应激损伤，进而减轻血管内皮功能受损，从而提高患者的认知功能。