不同血糖水平冠心病病人β-抑制蛋白2与冠状动脉病变的相关性分析

王洪林

大量的文献研究表明，高血糖是心血管疾病的“头号杀手”，尤其是冠心病发病的高危因素，血糖升高常常会引起心血管多种疾病加重，临床多表现为弥漫性病变或多支病变，早期高血糖表现为糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)，随着胰岛β细胞功能逐渐地衰退，慢慢地发展成为2型糖尿病(T2DM)[1-3]。诸多临床试验已经证明，高血糖引起的动脉硬化与病人的不良预后密切相关[4-5]。血清β-抑制蛋白2由大脑、垂体以及肝脏等多种器官组织分泌，当体内缺少β-抑制蛋白2时，胰岛素就无法使丝氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶与胰岛素受体结合，从而对胰岛素信号通路产生干扰，进而引起胰岛素抵抗，最后导致机体血糖升高[6]，但β-抑制蛋白2水平与冠状动脉病变程度的相关性尚未见有报道。因此，本研究旨在探讨冠心病病人血清中β-抑制蛋白2水平与冠状动脉病变程度的关系，从而揭示其在冠心病发生发展过程中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2019年6月于我院住院治疗的冠心病病人167例，年龄(62.61±7.95)岁。所有病人均进行选择性冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)，符合1979年世界卫生组织(WHO)关于缺血性心脏病的命名和诊断标准及1999年WHO制定的糖尿病诊断标准。将167例冠心病病人按血糖水平分为3组，其中单纯冠心病组(A组)50例，冠心病合并IGT组(B组)57例，冠心病合并T2DM组(C组)60例。另选取同期于我院体检健康者43名作为对照组。纳入标准：A组CAG结果至少有1支冠状动脉狭窄>50%或左主干狭窄>30%，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)<6.1 mmol/L和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L；B组2 h PG在7.8～11.1 mmol/L，FPG<6.1 mmol/L；C组FPG≥7.0 mmol/L或(和)2 hPG>11.1 mmol/L；对照组CAG排除冠心病且FPG<6.1mmol/L和2 hPG<7.8 mmol/L。排除标准：①纽约心脏病协会(NYHA)心功能Ⅰ～Ⅳ级的病人；②伴随有急性、慢性肝肾疾病及感染性疾病的病人；③伴随有恶性肿瘤及血液系统疾病的病人。

1.2 方法 所有参与者禁食12 h后于次日清晨07：00～08：00平卧位休息至少30 min后，采集肘静脉血常规分离血清，用日立7180全自动分析仪测定FPG、总胆固醇(totalcholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)；口服75 g葡萄糖后分别测定30 min、60 min和120 min血糖、胰岛素和C肽，计算胰岛素、C肽、血糖、β-抑制蛋白2曲线下面积；美国D-10糖化血红蛋白测定仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)；采用酶联免疫吸附法测定β-抑制蛋白2，批内和批间变异系数(CV)<15%。所有病人入院后3～7 d由同一名具有丰富经验的心内科医师行CAG，根据4支血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉)中病变血管的不同节段及狭窄程度制定不同的权重系数，最后相加得到Gensini评分。

2 结 果

2.1 4组临床资料比较 4组性别、年龄、体质指数(BMI)、吸烟史、收缩压、舒张压比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组、A组、B组比较，C组TC、TG、LDL-C、HbA1c明显升高(P<0.05)，HDL-C明显降低(P<0.05)。B组TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)，HDL-C、HbA1c与A组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。A组TC、LDL-C高于对照组(P<0.05)，而TG、HDL-C、HbA1c与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 4组临床资料比较

2.2 4组OGTT各时间点血糖和胰岛功能比较 C组血糖及胰岛素、C肽释放高峰在120 min，存在胰岛素及C肽释放高峰延迟现象。与对照组、A组、B组同时间点比较，C组血糖、胰岛素及C肽水平差异均有统计学意义(P<0.05)；B组30 min、60 min、120 min血糖、胰岛素和C肽水平与对照组、A组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。C组胰岛素、C肽曲线下面积较对照组、A组、B组明显降低(P<0.05)，血糖曲线下面积较对照组、A组、B组明显升高(P<0.05)，而B组较对照组、A组血糖、胰岛素及C肽曲线下面积明显增加(P<0.05)。详见表2、表3。

表2 4组OGTT血糖、胰岛素、C肽比较(±s)

表3 4组OGTT血糖、胰岛素、C肽曲线下面积比较(±s)

2.3 4组β-抑制蛋白2水平、曲线下面积及Gensini评分比较 A组各时间点β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲线下面积均较对照组下降，Gensini评分较对照组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组各时间点β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲线下面积均较A组下降，而Gensini评分明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；C组各时间点β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲线下面积均较B组下降，而Gensini评分升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 4组β-抑制蛋白2水平、曲线下面积及Gensini评分比较(±s)

2.4 167例冠心病病人Gensini评分与各临床指标的相关性分析 结果显示Gensini评分与收缩压、TC、LDL-C、60 min血糖、120 min血糖、血糖曲线下面积呈正相关，与HDL-C、30 min胰岛素、0 min C肽、30 min C肽、60 min C肽、C肽曲线下面积、0 min β-抑制蛋白2、30 min β-抑制蛋白2、60 min β-抑制蛋白2、120 min β-抑制蛋白2、β-抑制蛋白2曲线下面积呈负相关(P<0.05)。详见表5。

表5 167例冠心病病人Gensini评分与各临床指标的相关性分析

2.5 多元线性回归分析Gensini评分的影响因素 以Gensini评分为应变量，以相关性分析有统计学意义的收缩压、TC、LDL-C、HDL-C、60 min血糖、120 min血糖、血糖曲线下面积、30 min胰岛素、0 min C肽、30 min C肽、60 min C肽、C肽曲线下面积、0 min β-抑制蛋白2、30 min β-抑制蛋白2、60 min β-抑制蛋白2、120 min β-抑制蛋白2、β-抑制蛋白2曲线下面积指标为自变量，进行多元线性回归分析的结果显示，收缩压、HDL-C、0 min C肽、0 min β-抑制蛋白2对Gensini评分有预测作用，回归方程如下：Gensini评分=81.298+0.331×收缩压-17.218×HDL-C-10.287×0 min C肽-4.765×0 min β-抑制蛋白2，0 min β-抑制蛋白2对Gensini评分有显著影响。详见表6。

表6 多元线性回归分析Gensini评分的影响因素

3 讨 论

国际糖尿病联盟(IDF)2015年统计显示，全球20～79岁的人中约有4.15亿人患糖尿病，另有3.18亿IGT病人。糖尿病及IGT是导致动脉粥样硬化性心脑血管疾病及外周血管疾病的独立危险因素。β-抑制蛋白2广泛分布于肝脏、心脏、肾脏、胰腺等多种组织中，是参与形成胰岛素信号复合物的重要组成成分[7]，临床研究显示糖尿病病人最明显的表现是胰岛素耐受，胰岛素耐受主要是指胰岛素对糖脂代谢的调控能力减弱[8]。糖尿病动物模型研究发现，通过人工增加β-抑制蛋白2，能够降低小鼠体内的胰岛素抵抗，使得小鼠胰岛素敏感性得以恢复[9]。有研究显示，在2型糖尿病小鼠模型中，肝脏和血清中β-抑制蛋白2水平明显下降，提示其在2型糖尿病发病过程中扮演着极其重要角色[10]。2型糖尿病病人多伴有肥胖、高血压、高血脂、胰岛素抵抗等多种代谢紊乱，β-抑制蛋白2还可以作为桥接因子或者适配体参与多发性硬化症、高血压、糖尿病等疾病发生发展的分子机制[11-12]。

正常人血中含一定量的β-抑制蛋白2，即内源性β-抑制蛋白2，而肥胖、糖尿病、冠心病病人β-抑制蛋白2水平显著降低[13]。本研究的研究对象为单纯冠心病和冠心病合并2型糖尿病、IGT病人，结果显示，单纯冠心病病人糖负荷后血糖高峰出现在1 h，2 h迅速降至正常，胰岛素及C肽高峰出现在30 min，峰值达基础值4～5倍，β-抑制蛋白2高峰出现在30 min，基本与对照组血糖、胰岛素、C肽及β-抑制蛋白2分泌曲线一致。但在冠心病合并IGT病人中，糖负荷后1 h血糖明显升高，2 h降至7.8～11.1 mmol/L，胰岛素及C肽分泌呈代偿性增加，峰值出现在1 h，可升高5～6倍，曲线下面积较单纯冠心病病人明显增加，但β-抑制蛋白2较单纯冠心病病人明显下降。冠心病合并2型糖尿病病人随血糖升高，无论是胰岛素、C肽水平还是β-抑制蛋白2水平均出现明显下降，胰岛素及C肽分泌高峰延迟，但β-抑制蛋白2高峰仍出现在30 min。冠心病合并2型糖尿病病人血清β-抑制蛋白2低于冠心病合并IGT及单纯冠心病病人，冠心病合并IGT病人血清β-抑制蛋白2低于健康者及单纯冠心病病人。

Lim等[14]通过动物实验发现，在2型糖尿病早期出现肠道L细胞代偿性分泌增加，在糖尿病晚期随着血糖恶化、病程延长而出现L细胞功能衰竭。Sakura等[15]研究显示，2型糖尿病病人在进餐后β-抑制蛋白2分泌增加幅度低于正常人，导致餐后胰岛素峰值降低和血糖过度升高。本研究冠心病合并2型糖尿病病人糖尿病平均病程10年，因此，L细胞功能下降明显，导致β-抑制蛋白2水平明显降低，血糖明显升高。相关分析显示β-抑制蛋白2水平与C肽呈正相关，与糖负荷后60 min和120 min血糖呈负相关，提示2型糖尿病病人胰岛功能下降，血糖升高可能部分与内源性β-抑制蛋白2水平减少有关。Ussher等[16]研究显示，β-抑制蛋白2一方面可以通过改善糖脂代谢、减轻体重、降低血压等作用控制冠状动脉粥样硬化的危险因素，另一方面还可以通过改善内皮功能、减轻血管壁炎症细胞黏附和浸润、抑制血管内膜增厚等作用，抑制动脉粥样硬化斑块形成和延缓动脉粥样硬化进展。柴仁杰[17]研究发现，人体内源性β-抑制蛋白2水平与冠状动脉粥样硬化呈正相关。而本研究选取确诊为冠心病的病人为观察组，按血糖水平分为3组，与对照组比较，A组、B组和C组β-抑制蛋白2水平较对照组降低，冠状动脉狭窄更加严重，说明β-抑制蛋白2水平与冠状动脉狭窄严重程度评分呈负相关，在合并2型糖尿病病人中这种相关性更为显著。

综上所述，冠心病病人中OGTT各时间点β-抑制蛋白2水平均降低，尤其是在合并有2型糖尿病和IGT病人中，随着冠状动脉狭窄程度的加重，β-抑制蛋白2水平更低，多元线性回归分析表明，空腹β-抑制蛋白2水平降低可作为冠心病的预测指标，可能为冠心病发生的又一原因，其在动脉硬化发生发展中的具体作用和机制有待进一步研究阐明。