急性脑梗死介入术后应用丹红注射液联合乙酰谷酰胺治疗的有效性和安全性

闫平蕊，谢广贺，汪 丽

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由于脑组织区域供血不足导致脑组织在缺血和缺氧条件下引起病变或坏死的一种急性脑血管疾病[1]。急性脑梗死发病特点为起病急骤，在1～3 d内症状可达高峰，发病时病人多伴有四肢乏重、头晕耳鸣、半身不遂等，可引起偏瘫、失语、视力丧失等多个神经症状、主观症状和躯体症状，具有较高的致残率、死亡率和复发率，严重危害病人的生命健康[2]。近年来，随着临床医学的不断进步，介入治疗术已经逐渐应用于急性脑梗死的临床治疗中，介入血管内再通技术主要包括阿替普酶静脉溶栓、血管内机械再通技术等，介入治疗可明显改善脑血管再梗死、恢复血流灌注并修复神经功能。然而，有研究显示，介入术后仍存在神经功能损伤、认知障碍、再出血、再梗死的情况[3]。丹红注射液是一种含有丹参及红花药效成分的中药制剂，具有活血化瘀、通脉舒络的功效，常用于瘀血闭阻所致胸痹、中风等疾病的治疗，同时也具有抑制血小板聚集和血栓形成、清除氧自由基的作用[4]。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺的乙酰化物，属于一种中枢类兴奋药，具有促进神经细胞活化、改善神经细胞的代谢、维持神经应激能力的作用[5]。本研究观察急性脑梗死介入术后应用丹红注射液联合乙酰谷酰胺治疗的临床效果，以期为临床用药提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年3月—2018年9月在我院确诊的84例急性脑梗死病人作为研究对象，其中男51例，女33例，年龄37～76(63.25±9.18)岁。病人均对本研究知情同意并签署知情同意书。纳入标准：①符合第6届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准[6]；②病人首次发病且发病时间在6 h 以内；③经CT或磁共振成像(MRI)/扩散加权成像(DWI)证实存在脑梗死病灶；④未合并颈动脉显著狭窄；⑤无凝血功能障碍、深静脉血栓、严重肝肾功能障碍等。排除标准：①近1个月内进行过大型外科手术的病人；②有活动性出血或出血倾向的病人；③合并严重心、肝、肾功能不全，凝血功能障碍，深静脉血栓等病人；④妊娠期妇女；⑤预期生存期不足6个月的病人。将84例急性脑梗死病人随机分为观察组和对照组，每组42例。两组病人一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 治疗方法 两组病人均进行常规局部麻醉，采用Seldinger血管穿刺技术进行全脑血管造影术，对病人的梗死部位和责任血管进行确认，然后置入微导管并抵达病灶，应用Tracker-18导管在栓塞血管远端进行造影并确认栓塞部位，然后通过导管对血栓内注射阿替普酶(德国勃林格殷格翰有限公司生产，规格：每支50 mg，批准文号：S20110051)，剂量为0.3 mg/kg，最大剂量为20 mg。

两组病人均给予减轻脑水肿、吸氧、维持水电解质平衡、调血压等对症治疗。介入术后，对照组给予丹红注射液(山东丹红制药有限公司生产，规格：每支10 mL，批准文号：国药准字Z20026866)20 mL，加入250 mL生理盐水中静脉输注，每日1次。观察组在对照组基础上加用乙酰谷酰胺注射液(上海禾丰制药有限公司生产，规格：每支0.25 g，批准文号：国药准字H31022978)0.5 g，加入250 mL 10%葡萄糖注射液中静脉输注，每日1次。两组病人均连续治疗2周。

1.3 观察指标及疗效评定标准

1.3.1 神经功能缺损程度 两组治疗前、介入术后和治疗14 d后，应用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价两组急性脑梗死病人的神经功能[7]。NIHSS评分越低说明神经功能损伤程度越低。痊愈：治疗后NIHSS评分降低>90%；显效：NIHSS评分降低46%～90%；有效：NIHSS评分降低18%～45%；无效：NIHSS评分降低<18%；恶化：NIHSS评分增加或者死亡。

1.3.2 Barthel指数量表(BI)评分 两组治疗前和治疗14 d后，分别采用BI评分评价病人的残疾程度[8]，评价标准：BI评分≥95分为优，50～94分为良，<50分为差。

1.3.3 认知功能评价 治疗前及治疗14 d后采用简易精神状态检查表(MMSE)评价病人的认知功能[9]，总分30分，主要包括注意力和计算力、记忆力、定向力、回忆力、语言能力。27～30分为正常；21～26分为轻度认知功能障碍；10～20分为中度认知功能障碍；0～9分为重度认知功能障碍。

1.3.4 血管内皮细胞钙黏蛋白(VE-cadherin)和S-100β蛋白的检测 治疗前及治疗14 d后分别采集病人的清晨空腹静脉血，3 000 r/min离心15 min分离血清，然后冷冻保存。血清VE-cadherin和S-100β蛋白水平采用酶联免疫双抗体夹心法严格按照试剂盒说明书(武汉明德生物科技股份有限公司)进行检测。

1.3.5 不良反应和预后情况 统计两组治疗14 d内的不良反应发生情况，另外，统计两组病人治疗6个月内的预后情况。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后NIHSS评分比较 两组治疗前和介入术后NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，两组介入术后和治疗14 d后均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组治疗14 d后NIHSS评分低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组NIHSS评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组BI评分改善情况(见表4)

表4 两组术后14 d BI评分改善情况 单位：例

2.4 两组治疗前后MMSE评分比较 两组治疗前MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后MMSE评分均较治疗前升高(P<0.05)，且观察组MMSE评分高于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组MMSE评分比较(±s) 单位：分

2.5 两组VE-cadherin和S-100β蛋白水平比较 两组治疗前VE-cadherin和S-100β蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后VE-cadherin和S-100β蛋白水平均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组VE-cadherin和S-100β蛋白水平均低于对照组(P<0.05)。详见表6。

表6 两组VE-cadherin和S-100β蛋白水平比较(±s)

2.6 不良反应和预后情况 治疗过程中，观察组和对照组分别有9例和7例病人出现不良反应，病人经对症治疗后均好转，其中观察组头晕、胸闷、恶心、呕吐各2例，头痛1例；对照组头晕、胸闷各2例，恶心、呕吐、头痛各1例。观察组和对照组不良反应发生率分别为21.43%和16.67%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗6个月内，观察组有1例发生全身多器官功能衰竭而死亡，对照组有3例死亡，其中1例因脑出血死亡，1例因脑疝死亡，1例因全身多器官功能衰竭死亡。观察组和对照组死亡率分别为2.38%和7.14%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

急性脑梗死是一种在中老年人群中较为常见的急性脑血管疾病，发病率和致残率均较高，严重威胁病人的生命安全。目前，虽然其具体发病机制仍未全面揭示，但主要是由于病人脑供血障碍引起脑组织区域供血不足，进而引发缺血组织神经元不可逆坏死，并可在短期内蔓延至病灶周围组织，引起病人头晕耳鸣、视力丧失、四肢乏力、偏瘫及死亡[10]。急性脑梗死的治疗方法包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集和神经保护剂等。近年来，介入治疗术已经广泛应用于急性脑梗死的临床治疗中。介入治疗可有效改善病人的脑血管再梗死、恢复血流灌注、中断缺氧缺血对神经元的损伤。然而，介入术后仍存在神经功能损伤、再出血、认知障碍、再梗死的病例。其原因主要是由于在治疗前病人的神经元已经发生了不可逆损伤，并且缺氧缺血状态下生成的代谢产物如氧自由基等又会影响病人的神经功能恢复和重建[11-12]。因此，急性脑梗死介入术后仍需要结合药物治疗来改善病人预后。

丹红注射液是一种含有丹参及红花药效成分的中药制剂，其中包括丹参水溶性成分(如丹参酸、丹参酚酸等)和红花水溶性成分(包括红花黄色素、红花酚酸、儿茶酚等)[13]。其中丹参药效成分具有降低缩血管因子(如血栓素、内皮素)的作用，可增加一氧化氮水平，起到舒张血管的作用，并且具有清除氧自由基、稳定细胞膜的作用。而红花药效成分可以有效抑制血小板聚集，防止血栓形成。有研究显示，丹红注射液在临床应用中具有较好的心血管保护、抗炎、抗凝抑栓、降血脂的作用[14-15]。乙酰谷酰胺是谷氨酰胺乙酰基化的衍生物，属于一种神经肽，具有促进氨基酸转运、促进神经细胞活化、改善神经细胞的代谢、维持神经应激能力的作用[16]。丹红注射液在降血氨、解毒、治疗脑栓塞和运动功能障碍方面具有一定作用[17]。

本研究结果显示，观察组临床疗效优于对照组，并且观察组治疗后NIHSS评分低于对照组，表明丹红注射液联合乙酰谷酰胺治疗急性脑梗死病人的疗效优于单用丹红注射液，可改善病人的神经功能。观察组治疗后BI评分优于对照组，MMSE评分高于对照组，说明丹红注射液联合乙酰谷酰胺可明显改善病人的残疾程度，提高病人的认知功能。此外，本研究中两组治疗后不良反应发生率比较差异无统计学意义，并且观察组6个月内死亡率低于对照组，说明丹红注射液联合乙酰谷酰胺具有较好的安全性。

VE-cadherin参与维持内皮细胞结构及功能完整性，与动脉粥样硬化的生理过程密切相关[18]。因此，VE-cadherin的变化可反映血管内皮损伤程度和血管通透性，并且也是一种神经功能损伤的重要标志物[19]。S-100β蛋白主要存在于神经胶质细胞中，是一种酸性钙结合蛋白，S-100β蛋白在一定程度上可以反映中枢神经系统神经胶质细胞的生理状态，神经元损伤后，S-100β蛋白通过细胞间液进入脑脊液，然后穿过血脑屏障进入血液循环，因此，S-100β蛋白是脑组织损伤的生化指标[20]。本研究结果显示，观察组VE-cadherin和S-100β蛋白水平均低于对照组，提示丹红注射液联合乙酰谷酰胺可修复血管内皮和神经细胞的损伤。

有研究报道，丹红注射液具有较好的抗氧化作用，可通过调节Bax蛋白表达来抑制凋亡诱导因子的表达并减少神经元凋亡，丹红注射液还可抑制神经元变性坏死和神经细胞水肿[21]。神经功能衰退与乙酰胆碱缺乏密切相关，神经功能不全病人脑部乙酰胆碱浓度通常较低，而乙酰谷酰胺具有保护大脑内海马CA1区和黑质区神经元的作用。乙酰谷酰胺是神经细胞的活化剂，其分解物γ- 氨基丁酸具有促进乙酰胆碱合成的作用[22]，从而促进神经细胞修复并改善脑功能。

综上所述，丹红注射液和乙酰谷酰胺两种药物联用具有协同促进的作用，可有效改善病人神经功能和认知功能，降低残疾程度，安全性较好。