乳腺癌术后淋巴水肿影响因素研究现状

肖旭，关琼瑶，熊靓，沈昱含，苏艳， 苗金虎，严梅，马希，陈晓容

[1.云南省肿瘤医院(昆明医科大学 第三附属医院)，云南 昆明 650118； 2.南京医科大学 附属逸夫医院，江苏 南京 210000； 3.昆明医科大学 第二附属医院，云南 昆明 650101]

随着全球乳腺癌新发病例的不断增多，乳腺癌在恶性肿瘤中的占比呈上升趋势，每年发病人数高达100万以上[1]。乳腺癌术后淋巴水肿是指在接受多种形式治疗的过程中,淋巴管受到侵犯导致管内高蛋白淋巴液回流受阻,发生淋巴液积聚、组织增生继而发生纤维化的慢性过程引起上肢和腋窝肿胀[2]。术后1个月淋巴水肿开始发生，术后半年到1年发生率从13.5%上升到24.8%，术后1年半、2年发生率分别为28.4%、30.5%，并且呈逐年上升趋势[3- 5]。淋巴水肿是一种终身疾病，不仅给患者的心理、生理带来极大的痛苦，而且也给家庭造成经济负担[6- 7]。作者对淋巴水肿的风险因素和预防措施进行综述，旨在为医护人员全面考虑乳腺癌术后淋巴水肿的风险因素而提前进行干预提供参考。

1 乳腺癌术后淋巴水肿发生风险因素

1.1 人口学因素

1.1.1 年龄因素 患者年纪越大发生淋巴水肿的风险越高。由于淋巴管静脉网的数量随年龄增长不断减少，淋巴引流降低代偿能力而诱发淋巴水肿。国外学者Kim等[8]的研究结果显示，不同年龄段的患者发生风险存在差异，年龄≥50岁患者的发生风险是年龄<50岁患者的1.66倍。黄婧慧等[9]对246例乳腺癌术后患者随访2年，年龄在水肿组和非水肿组的组间比较差异有统计学意义。年龄作为乳腺癌术后淋巴水肿影响因素尚存在一些争议，国内外大部分学者认为年龄因素会影响乳腺癌术后淋巴水肿的发生[10- 11]，但也有少部分学者研究表明年龄不是乳腺癌术后淋巴水肿的风险因素[12- 13]。

1.1.2 种族因素 国外研究显示，对5类种族人群进行2年的随访，非洲裔美国人的发生风险是白人的2.2倍[14]。国内马小开[15]研究发现，民族与乳腺癌术后淋巴水肿的发生无相关性。有关种族对淋巴水肿影响的研究证据尚不足，且相关研究较少，还需进一步的研究证实。

1.1.3 文化程度 乳腺癌术后淋巴水肿的发生风险随着教育程度的增高而降低。国外学者Gencay等[16- 17]研究表明，教育水平未达到社区大学者，乳腺癌术后淋巴水肿发生风险是达到或超过社区大学者的2.5倍。孙文雯等[18]调查了不同学历患者对淋巴水肿预防知识的掌握情况和态度，结果显示，不同学历患者对淋巴水肿预防知识的掌握及态度差异有统计学意义，中专及初中以下学历者占发生水肿患者的70.7%。

1.2 疾病因素

1.2.1 临床分期和肿瘤大小 肿瘤分期晚、肿瘤体积大与乳腺癌术后淋巴水肿发生呈正相关。丰锦春等[19]研究发现,临床分期Ⅰ期上肢淋巴水肿发生率为20.31%(39/192)，Ⅱ期为21.70%(51/235)，Ⅲ期为48.65%(18/37)。汪海仪等[20]研究发现,分期较晚乳腺癌患者术后更容易患上肢淋巴水肿。Kim等[21- 22]研究显示，肿瘤分期Ⅲ期的患者乳腺癌术后淋巴水肿发生风险比肿瘤分期Ⅱ期的患者更高，Ⅱ期患者发生风险比Ⅰ期的患者更高，肿瘤大小每增加1 cm，风险随之增长1.225倍。有研究[23]对964例淋巴水肿患者随访两年进行Cox回归分析，大约一半的女性(51.2%)在诊断时患有Ⅱ期乳腺癌，该研究表明疾病晚期淋巴水肿发生的风险更高。因此，乳腺癌的早期发现、早期手术可有效降低乳腺癌术后淋巴水肿的发生率。

1.2.2 阳性淋巴结数目 有研究报道，阳性淋巴结数目越多水肿发生率越高。黄婧慧等[9]研究发现，阳性淋巴结是乳腺癌术后淋巴水肿的危险因素[优势比(OR)=3.838]。Miller等[24]研究表明，淋巴结阳性数目每增加1个，风险随之增长1.091倍。

1.3 治疗因素

1.3.1 手术方式 有研究[25]显示行改良根治术的患者比局部肿块切除术患者发生淋巴水肿的风险高6.16倍。Kim等[22]研究表明，行乳房切除术者乳腺癌术后淋巴水肿发生风险更高。Basta等[26]对3 136例乳腺癌术后患者随访4.2年，发现双侧乳房切除大大增加淋巴水肿的发生率。曹欣华等[27]研究表明，采用保乳联合前哨淋巴结活检手术治疗早期乳腺癌可减少术后并发症，研究组患者术后淋巴水肿主观评分明显高于对照组。由于手术是淋巴水肿发生的不可改变因素，因此医生可通过改变手术方式减少淋巴水肿的发生率。

1.3.2 手术切口 常见的切口类型有纵切口、斜切口和横梭形切口。手术采用纵梭形切口,切口向上臂延长,切口愈合后呈“鹰嘴”状，形成瘢痕较大，导致血液淋巴回流障碍更易造成乳腺癌术后淋巴水肿的发生[10]。赵树鹏等[28]研究表明，采用横行切口做手术可降低术后淋巴水肿的发生。手术时可改用横行切口，减小切口创面，以降低乳腺癌术后淋巴水肿的发生。

1.3.3 腋窝淋巴结清除 腋窝淋巴结清扫范围过大会损伤大量淋巴管,使患肢淋巴液大量积聚,导致水肿。Sandra等[11]研究表明，仅行腋窝淋巴结清扫术的患者，切除的淋巴结数目不会影响淋巴水肿的发生。Gencay等[16]研究显示，淋巴结清扫数目与乳腺癌术后淋巴水肿之间没有相关性。但Kilbreath等[17]研究发现，行腋窝淋巴结清扫时，清扫数目多(>5个)的患者乳腺癌术后淋巴水肿发生风险增加。Miller等[24]研究发现，行腋窝淋巴结切除的患者发生乳腺癌术后淋巴水肿的风险比行前哨淋巴结活检患者增加11.819倍。杨杰等[29- 30]研究认为,腋窝淋巴结清扫数目越多越容易增加乳腺癌术后淋巴水肿的发生风险。淋巴结清扫数目与乳腺癌术后淋巴水肿的发生是否密切相关尚有争议，还需要开展进一步的研究来证实。

1.3.4 术后并发症 Sandra等[11]研究表明，术后上肢早期水肿是发生乳腺癌术后淋巴水肿的危险因素，早期水肿在该研究的危险因素中属风险最高因素。杨潜[10]研究显示，术后出现并发症的患者相较于无并发症的患者发生淋巴水肿的风险值为8.493。BeviLacqua等[31]2012年采用队列研究方法调查了1 054例乳腺癌患者，随访了5年，应用Cox比例风险回归分析术后血肿、感染和早期水肿的发生情况，5年后淋巴水肿发生率为10%～62%。唐小乔等[30，32]研究证实术后并发症是发生乳腺癌术后淋巴水肿的风险因素。

1.3.5 放疗因素 放疗后微细的淋巴管狭窄或闭塞及皮下组织发生纤维化限制了淋巴回流，从而诱发乳腺癌术后淋巴水肿。丰锦春等[19]研究发现，接受放疗组上肢淋巴水肿发生率为38.14%,未接受放疗组为19.35%,行放疗的患者上肢淋巴水肿发生率是未行放疗者的2倍。Warren等[33]调查了1 099例术后行放射治疗的患者，放疗导致的淋巴水肿累积发生率如下：胸壁占3.1%，锁骨上占21.9%，腋窝占21.1%。黄婧慧等[9- 10，30，32]研究发现，放疗是乳腺癌术后淋巴水肿发生的主要危险因素(P<0.05)。接受放射治疗的乳腺癌患者发生术后淋巴水肿的风险更高，放疗前应早期进行风险评估及预防性干预以降低术后淋巴水肿的发生率或减轻其严重程度。

1.3.6 化疗因素 黄婧慧等[9]对246例乳腺癌术后患者进行回顾性分析，发现化疗(OR=6.669)是术后淋巴水肿发生的影响因素。国外学者研究[21]认为化疗会影响术后淋巴水肿的发生，而谢玉环[34]的研究与之相悖，认为化疗对术后淋巴水肿的发生并没有影响。化疗对术后淋巴水肿发生风险影响的研究结果尚存在争议，还需要进行进一步研究。

1.3.7 内分泌治疗 黄婧慧等[9]对246例患者进行回顾性研究，表明术后内分泌治疗是发生淋巴水肿的影响因素(P<0.05)。但目前国内相关研究报道较少，内分泌治疗是否是乳腺癌术后淋巴水肿的影响因素有待进一步研究。

1.3.8 患肢抽血和输液 Kilbreath等[17]研究认为，患肢抽血会增加乳腺癌术后淋巴水肿的发生风险，而患侧输液不会增加发生风险。但BeviLacqua等[31]研究结果表明，患侧手臂输液会增加乳腺癌术后淋巴水肿发生率。在乳腺癌术后患者的护理中，避免在患肢抽血及输液等，以减轻患者不适及术后并发症。

1.3.9 优势侧 杨潜等[10]对60例单侧乳腺癌随访3年，研究结果表明优势手与术后上肢淋巴水肿无关。但Clark等[13]研究表明,手术侧是优势侧发生乳腺癌术后淋巴水肿的风险是非优势侧的0.6倍。目前研究有关优势侧与发生淋巴水肿的相关性报道不多，结果还存在争议，亟待进一步研究证实。

1.4 体质因素

1.4.1 体重指数(BMI) BMI过高使机体所需的淋巴液循环及血液量更大,加重了机体循环负荷,致使机体出现水肿。国内学者研究发现,BMI≥25 kg·m-2的患者上肢淋巴水肿发生率为34.44%，而BMI<25 kg·m-2者发生率为17.89%,BMI越大发生水肿风险越高[18]。国外学者研究发现，BMI≥30 kg·m-2者比BMI≤24.9 kg·m-2者发生乳腺癌术后淋巴水肿的风险高3倍[35]。王季等[36]对472例乳腺癌患者前瞻性研究显示， BMI>30 kg·m-2患者比BMI<25 kg·m-2患者上肢淋巴水肿发生率高3.58倍，比BMI 25～30 kg·m-2患者高2.48倍。一项研究发现患者BMI≥30 kg·m-2会增加乳腺癌术后淋巴水肿发生率，BMI过高的患者易出现脂肪坏死，造成术后淋巴水肿加重[37]。黄婧慧等[9，14，30]研究也证实BMI是乳腺癌术后淋巴水肿发生的独立危险因素，与既往研究结果一致。长期以来肥胖一直被认为是乳腺癌术后淋巴水肿的危险因素，但是减轻体重在管理乳腺癌术后淋巴水肿中的益处尚未明确。Lin等[38]研究表明，控制体重可以有效降低乳腺癌术后淋巴水肿的发生率。

1.4.2 体内化学成分 研究表明乳腺癌术后淋巴水肿的发生不仅与BMI有关，还与体内化学成分有关[39- 40]。Ryu等[39]发现，发生水肿时多不饱和脂肪酸浓度会随之升高，脂肪酸脱氢酶活性指数升高。随后李晓平[40]将脂肪代谢纳入研究，结果表明患者自身体内的脂肪代谢异常可能与乳腺癌术后淋巴水肿的发生相关。

1.4.3 基因因素 有研究表明基因也是乳腺癌术后淋巴水肿的影响因素[41- 42]。Fu等[41]研究证明基因显型会使液体潴留，从而导致淋巴水肿。VEGF家族对胚胎形成或肿瘤增殖过程中血管淋巴管生成的促进作用早已被证实。Jeltsch等[42]证实VEGF-C与受体FLT-4结合能特异性作用于淋巴系统。VEGF-C基因腺病毒载体注入小鼠皮下,引起皮肤的淋巴管增生，即可建立对人类原发性淋巴水肿基因治疗的实验模型。由此可见，筛查基因显型对早期识别乳腺癌术后淋巴水肿具有重要意义。但是，由于基因检测费用高，所以基因筛查方法用来早期识别乳腺癌术后淋巴水肿尚难以推广，还需要临床医护人员加强对患者的宣教，使患者重视基因检测。

1.5 并发症

1.5.1 高血压 高血压时体液里水钠潴留，细胞外液量增加易引发皮下水肿。此外患者在用药过程中使用钙离子拮抗剂可诱发水肿。黄婧慧等[9]对246例乳腺癌术后患者进行回顾性研究，多因素分析显示高血压(OR=11.868)是乳腺癌术后淋巴水肿的影响因素。Meeske等[43]的临床研究和Disipio等[44]的Meta分析均证实高血压是乳腺癌术后淋巴水肿发生的危险因素之一。杨潜等[10，32，45]的研究表明，合并高血压是发生乳腺癌术后淋巴水肿的危险因素，有高血压史患者术后发生淋巴水肿的风险相较于无高血压病史者增加5.609倍。有研究[10]表明，早期控制血压可降低乳腺癌术后淋巴水肿的发生，临床医护人员应重视合并高血压的乳腺癌患者，早期识别风险因素并进行预防性干预。

1.5.2 糖尿病 合并糖尿病的患者相较于未合并糖尿病的患者更易发生水钠潴留，导致血管内液增多，从而引起组织间液增多，液体积聚到一定程度易发生水肿。刘军等[46]对250例乳腺癌术后患者随访6年，研究发现合并糖尿病是导致乳腺癌术后上肢淋巴水肿发生的主要影响因素之一。研究表明控制高血压、糖尿病可预防术后淋巴水肿的发生[10,46]。

1.6 认知及行为因素

1.6.1 术后功能锻炼 杨潜[10]研究发现术后功能锻炼是乳腺癌术后淋巴水肿的保护因素。刘晓溪等[32]研究发现术后上肢功能锻炼可降低上肢淋巴水肿发生率(P<0.05)。BeviLacqua等[31，46]研究证实，缺乏上肢功能锻炼是导致乳腺癌术后淋巴水肿发生的主要因素之一(P<0.05)。王玲等[47]认为淋巴水肿预防行为对乳腺癌术后淋巴水肿的发生有影响，该研究将淋巴水肿预防行为因素纳入到风险评估中，证实淋巴水肿预防行为对乳腺癌术后淋巴水肿的发生有一定影响。因此，临床医护人员应加强患者术后患肢功能锻炼的指导及健康教育。

1.6.2 相关知识认知 有研究显示,缺乏相关知识是导致乳腺癌术后淋巴水肿发生的重要影响因素[48]。范奕送等[49- 50]研究发现，开展乳腺癌术后淋巴水肿相关知识健康宣教的患者淋巴水肿发生率为12.50%，未开展健康教育的患者淋巴水肿发生率为37.50%。开展宣教后患者提高了对乳腺癌术后淋巴水肿的认识及功能锻炼的依从性，明显降低了乳腺癌术后淋巴水肿的发生率。杨璇等[51]对338例乳腺癌患者随访2年，将患者对乳腺癌术后淋巴水肿的认知情况纳入危险因素中，建立了乳腺癌术后淋巴水肿风险等级预测模型，该研究证明患者对乳腺癌术后淋巴水肿的认知情况是发生淋巴水肿的危险因素。

1.7 心理社会因素

Pusic等[52]的研究发现，乳腺癌术后发生淋巴水肿的患者比未发生淋巴水肿的患者心理健康和生理健康得分低。需要重视发生水肿患者的心理健康问题，避免患者产生焦虑、抑郁等负性心理。Jeffs等[53]的研究发现，由于害怕他人发现自己佩戴袖套是因为疾病的原因，发生淋巴水肿的患者拒绝出门时佩戴弹力手臂套，从而产生抵抗心理。由此可见，缺乏社会支持也会导致患者依从性降低，使其不能达到有效治疗从而增加水肿的严重程度。

1.8 其他因素

自然环境对乳腺癌术后淋巴水肿的发生可能也有影响。一项研究表明气温可以轻微影响细胞外液的变化，从而引发水肿[54]。在海拔方面，刘煜仲等[55]纳入7项研究进行Meta分析，结果显示，乘飞机旅行与淋巴水肿发生无明显关联。该研究证实海拔并非是发生淋巴水肿的影响因素，目前空气湿度对淋巴水肿发生的影响尚未见相关研究报道。

乳腺癌术后淋巴水肿会影响患者生活质量，早期预防显得尤为重要。目前已有研究表明徒手淋巴引流、抗阻力训练、肢体气压治疗等可有效预防术后淋巴水肿及改善患者心理感受[32,53,56]。刘晓溪等[32]对150例乳腺癌患者术后采取肢体气压与功能锻炼，干预后患者的社会、家庭状况及情感状况评分明显高于干预前。Zimmermann等[56]研究报道，术后早期接受徒手淋巴引流的患者手术侧未发生淋巴水肿，而未接受徒手淋巴引流的患者发生了水肿。针对危险因素进行预防可有效降低淋巴水肿的发生，国内外已有研究报道淋巴水肿风险预测模型可有效预测水肿发生风险[22,31,57- 58]，但目前国内预测模型的研究还处于起步阶段，预测模型还未能在临床进行推广应用。

2 乳腺癌术后淋巴水肿风险预测模型的研究

BeviLacqua等[31]在2012年报道了乳腺癌术后淋巴水肿列线图预测模型，构建了3个乳腺癌术后淋巴水肿列线图预测模型，包括术前、术后6个月内、术后6个月以上。5年后发病风险分别为18%～62%、10%～66%、10%～62%。他们建立了淋巴水肿风险预测网站(http://www.lymphedemarisk.com/),输入年龄、体重、身高、化疗次数、是否接受过淋巴结清扫术和放疗、术后6个月是否发生水肿等指标值后，可在线计算出淋巴水肿术后5年的发生率。2013年,Kim等[22]对实施乳腺癌改良根治术和保乳手术的772例患者进行回顾性分析,建立Cox回归发病风险预测模型,纳入辅助化疗、淋巴结清扫数目、放射治疗3个指标，将发病风险分为3个等级，低度风险为≤1个危险因素，中度风险为2个危险因素，高度风险为3个危险因素。2014年，王玲[57]报道了风险评分系统，该研究纳入的风险因素为手术切口类型、腋窝淋巴结清扫范围、放疗、预防行为、肿瘤部位，并构建Logistic评分系统和Additive评分系统。当Logistic评分≥35分和(或)Additive评分≥13分，患者发生淋巴水肿的风险较高。2019年，杨璇[58]报道了风险等级模型,该模型预测因子包括放疗、体重增加、淋巴结清扫数目、乳腺癌术后淋巴水肿相关知识掌握程度，将乳腺癌术后淋巴水肿发生风险进行分级，综合得分<160分为低度风险，综合得分160>240分为中度风险,综合得分>240分为高度风险。该模型首次将患者对乳腺癌术后淋巴水肿的认知情况纳入危险因素中,可以个体化预测乳腺癌术后淋巴水肿发生风险,针对风险采取预防措施以降低淋巴水肿的发生率。

3 小 结

综上所述，乳腺癌术后淋巴水肿风险因素研究中已包括人口学因素、治疗因素、疾病因素、行为因素、疾病认知因素等。研究结果表明，患者的年龄、文化程度、淋巴结阳性数目、淋巴结清扫水平、肿瘤分期及大小、手术方式、放化疗、并发症、BMI、功能锻炼、体内化学物质、基因、认知及心理社会支持等都与乳腺癌术后淋巴水肿的发生存在一定相关性。目前乳腺癌术后淋巴水肿的研究多趋向治疗、护理措施，预防措施研究较为少见。乳腺癌术后预防淋巴水肿的措施主要为淋巴水肿风险预测模型。由于目前有关淋巴水肿风险预测模型研究甚少且尚未在临床推广应用，缺乏统一标准。因此，医护人员应积极开展影响乳腺癌术后淋巴水肿的主要风险因素及预防措施的研究，以减轻淋巴水肿的发生率。