带状疱疹后神经痛中枢及周围神经发病机制研究进展

朱高洁，杨海晶，王飞

(东南大学附属中大医院 皮肤科，江苏 南京 210009)

带状疱疹(herpes zoster，HZ)是由潜伏在脊髓后根神经节或颅神经节内的水痘-带状疱疹病毒(varicella zoster virus, VZV)再活化引起的病毒感染性疾病,主要特征是沿着受累周围神经区域呈带状排列的皮肤红斑水疱，并伴有严重的疼痛[1]。带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)为HZ最常见的并发症,我国将其定义为HZ局部皮疹愈合超过4周后仍然存在的持续性或反复发作性疼痛[2]，如烧灼、刺痛或瘙痒等，可影响10%～20%的HZ患者，该病的发病率和严重程度与年龄增长呈正比[3]。国内缺乏针对PHN的大样本流行病学调查，荟萃分析显示，PHN的年发病率为(3.9～42.0)/10万[4]，我国约有400万的PHN患者[5]。患者长期遭受疼痛折磨，睡眠和日常生活受到严重影响[6]。目前尚无针对PHN的特效治疗方法，这可能与其发病机制尚不完全明了有关。在本文中作者将综述和分析PHN的中枢及周围神经发病机制。

1 中枢神经发病机制

1.1 脊髓上的调控机制

1.1.1 下行疼痛调控系统 下行疼痛调控系统是由中脑导水管周围灰质(PAG)、延髓头端腹内侧区(RVM)和一部分脑桥背外侧网状结构所组成的疼痛调控系统，其中以PAG和RVM最为重要，该系统主要通过下行抑制和易化系统参与调控慢性疼痛的发展和维持[7]。当发生PHN时，下行疼痛调控系统出现功能障碍，下行抑制和异化系统的平衡被打破，神经元间功能链接异常，易化效应增加，促进了疼痛的发展[8]。

1.1.2 大脑功能与结构的改变 Geha等[9]对11例PHN患者进行任务态功能磁共振检查发现，与PHN自发性疼痛相关的脑区有丘脑、初级和次级躯体感觉皮层S1/S2、脑岛、前扣带回、腹侧纹状体、杏仁核及眶额叶皮层；经过利多卡因贴片治疗后，奖赏相关脑区(腹侧纹状体和杏仁核)激活显著下降，该脑区活动最能体现PHN的等级变化。他们的另一项研究发现，触觉诱发痛和自发痛激活的脑区不同，前扣带回可能参与痛觉敏化的调节，且触觉诱发痛可能在PHN中起主导作用[10]。

一项静息态功能磁共振研究对PHN患者的脑血流灌注(CBF)进行评估，发现左侧纹状体、右侧丘脑、左侧初级躯体感觉皮层(S1)、左侧岛叶、左侧杏仁核、左侧初级躯体运动皮层、左侧下顶叶CBF明显增高，而额叶皮层则显著减少。左侧尾状核、左侧岛叶、左侧S1、右侧丘脑等区域的CBF则与疼痛强度显著相关[11]。Cao等[12]采用功能磁共振构建静息状态下PHN患者的脑功能网络，结果显示，与健康对照组相比，PHN患者在感觉皮层S1/S2、脑岛、前扣带回及额、顶叶等“疼痛矩阵”脑区的ReHo和fALFF值存在明显异常，而且还涉及脑干、边缘系统等主要负责情感情绪、长期记忆和痛觉形成的脑区。此外，在PHN患者中，与感觉相关的区域(中央后回、顶叶下回和丘脑)、记忆/情感过程区域(海马旁回)和情感活动区域(壳核)的节点效率均明显下降[13]。这可能提示PHN患者不仅发生复杂的神经功能和可塑性改变，情绪障碍也可能是PHN患者的特征[14]。流行病学调查发现，HZ及PHN患者发生抑郁症的风险明显升高[5]，且给予PHN患者三环类抗抑郁药治疗可以明显改善患者的疼痛感[2]，侧面证明了PHN患者负责调节情绪的脑区也发生了变化。并且PHN患者的小脑活动明显增加，顶叶、枕叶、边缘系统活动明显减少，可能参与PHN的形成[14]。PHN患者在岛叶、枕叶、小脑、中央前回和许多其他区域的脑白质微结构完整性发生改变，且随着疼痛时间的延长而加重[15]；同时，结构磁共振发现PHN患者存在广泛脑灰质体积异常,这些改变可能在疼痛的形成及慢性状态维持中发挥重要作用[16]。

1.2 脊髓发病机制

1.2.1 脊髓背角结构改变 脊髓背角是皮肤痛、温、触、压觉的主要接收区，其中触、压觉属于非伤害性刺激，生理状态下不会诱发疼痛。VZV感染导致外周神经损伤，低阈值机械感受器会从脊髓背角深层中出芽，位于背角浅层的C纤维与深层的Aβ纤维形成假性突触，此时非伤害性传入即可触发和加强痛敏神经元的活动[17]。有研究发现，在啮齿动物神经损伤模型中，损伤部位交感神经纤维数量增多且轴突长芽，模型对机械刺激、冷热刺激的反应增强，即出现痛觉过敏[18]，切断交感神经可以缓解疼痛症状[19]。尸体解剖研究发现，PHN患者存在脊髓灰质后角萎缩，而在没有发生PHN的患者中未发现这一现象[20]。

1.2.2 中枢敏化 兴奋性氨基酸和神经肽的释放引起天门冬氨酸(NMDA)和氨甲基磷酸(AMPA)受体的磷酸化激活，伤害性刺激信号过量，可导致周围传入纤维的持续放电，脊髓及以上伤害性神经元的突触后变化、兴奋性升高，对许多感觉信号的反应增强，使低阈值的机械刺激敏感性Aβ和Aδ传入纤维能够激活脊髓及以上痛觉相关神经元，将感觉信息传递到大脑。因此，既定的感觉刺激可激发更多的脊髓及以上痛觉相关神经元，产生所谓的中枢敏化[21- 22]。中枢敏化可导致继发性痛觉过敏，即痛觉过敏发生在HZ皮损周围的未损伤组织，患者自觉疼痛范围较皮损范围更为广泛[23]。普瑞巴林治疗PHN的机制之一就是抑制和预防中枢敏化[24]。

1.2.3 脊髓背角γ-氨基丁酸(GABA)能抑制系统损伤 生理状态下，低阈值的伤害性信息传递纤维受到脊髓背角抑制性中间神经元释放的GABA和(或)甘氨酸的抑制[25]。研究发现，发生PHN时神经损伤导致抑制性中间神经元选择性凋亡，细胞外GABA水平显著低于正常，脊髓背角的抑制性功能受损，抑制性中间神经元对伤害性信息的抑制作用减弱，脊髓背角处于病理性持续兴奋状态，将原来的非伤害性信息当作伤害性信息向上传递入大脑[25- 26],患者可表现出痛觉过敏和痛觉异常等症状。加巴喷丁在结构上与GABA相似，可通过干预GABA能抑制系统改善PHN引起的疼痛[27]。

1.2.4 神经胶质细胞 目前研究表明，神经胶质细胞在机体不同部位通过参与髓鞘形成、神经元支持、调节突触连通性和感觉功能，对神经病理性疼痛的形成发挥着重要作用[28- 29]。小胶质细胞可表达在疼痛敏化中起特定作用的多种受体，HZ急性期局部炎症浸润，小胶质细胞表达的GABA受体、神经营养蛋白受体、趋化因子受体等被激活，刺激其活化增殖并释放各种抗炎因子(如Il-10、Il-4、TGF-β)、促炎因子(如BDNF、TNF-α)和致痛物质，促进了包括PHN在内的神经病理性疼痛的发生发展及维持[30- 32]。星形胶质细胞可分泌细胞因子、趋化因子和生长因子(如谷氨酰胺、ATP、BDNF)等介质，在疼痛的慢性化中起重要的作用[33]。关于小胶质细胞和星形胶质细胞在PHN疼痛调节中的作用目前已有大量的证据，对其他胶质细胞如少突胶质细胞、施旺细胞和卫星细胞的研究尚少，但也发现了这些细胞在神经病理性疼痛中的潜在作用[34]，具体机制待进一步研究。

2 周围神经发病机制

2.1 形态改变

HZ急性期发生与皮损相应的周围神经炎[35]，相应脊髓神经后根与后根神经节炎性浸润，单侧节段性脊髓灰、白质炎,P物质，降钙素基因相关肽(CGRP)，五羟色胺(5-HT)等炎症因子大量释放，引起大量神经脱髓鞘改变、出血性坏死、凋亡；病情的恢复期部分患者上述病理性改变不能逆转，皮损区域神经(如C神经纤维)密度降低，皮区失神经支配，局部感觉丧失和(或)感觉异常，患者可主诉“麻木感、针刺感、电击感”等[36]。解剖研究发现,与未发生PHN的HZ患者相比，严重的PHN患者存在与皮损对应的神经节及邻近的神经节改变，感觉神经节细胞、轴突及髓鞘缺失和纤维化，局部P物质和CGRP增加[36]。

2.2 外周敏化

HZ急性期因大量炎症介质持续反复的刺激，局部致敏的痛觉感受器动作电位阈值降低，受损的外周神经纤维对伤害性刺激信号的抑制能力减弱，对特定刺激的反应增强，感受野增大，激发率增加[37]。周围神经损伤后，在受伤的和邻近未受伤的伤害性传入神经中，自发性电活动均显著增加，发生神经元自发性异位放电和非疼痛性刺激(如轻触觉)即可诱发疼痛的现象，即外周敏化[38]，是PHN患者发生痛觉过敏、痛觉异位的重要机制之一。

2.3 离子通道改变

神经损伤可导致受累传入神经内的离子通道(如钠、钾、钙通道)改变，影响脊髓和大脑的感觉信号。多种类型的电压门控钠通道亚型在背根神经节中表达，可能在慢性疼痛状态中起关键作用。其中，Nav1.7、1.8和1.9亚型在PHN的发病中起作用。这些通道存在于小背根神经节细胞中，可能参与痛觉感受器中动作电位的产生和传导。HZ引起周围神经炎，导致轴突病变和脱髓鞘，受累神经元和邻近神经元细胞的胞膜重塑，细胞膜上的跨膜钠通道的动作电位阈值降低、表达上调，神经元细胞兴奋性增加，诱发自发性异位放电，相应的临床表现如自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏等[39]。目前FDA批准的可用于治疗PHN的药物如5%利多卡因贴片等的镇痛作用均与阻断钠离子通道活性进而抑制神经元兴奋性相关[40- 41]。病变局部的神经元细胞膜上调节神经活动的钙通道在神经末梢的表达上调、功能增加，钾离子通道也明显丢失，导致神经递质释放增加，伤害性回路中的兴奋性突触传递增强，传入神经极度兴奋，疼痛信号不断传导，患者感到持续的疼痛、麻木和诱发痛[42]。目前我国临床推荐的用于治疗PHN的一线药物普瑞巴林,是一种中枢活性的GABA激动剂,可以通过调节神经末梢钙离子内流的机制最终抑制疼痛[27]。

2.4 传导功能异常

PHN的病理主要涉及小而无髓鞘的C纤维和有髓鞘的Aβ纤维。如同前文所述，VZV感染引起背根神经节炎症、出血、坏死、脱髓鞘改变，Aβ纤维失去髓鞘的绝缘作用，与邻近C纤维形成新的突触,导致非伤害性传入即可触发和加强痛敏神经元的活动,反应阈值大大降低；同时神经元坏死凋亡、数量减少，C纤维密度降低，脊髓背角深层代偿性出芽，形成新的伤害性通路，导致非疼痛性刺激诱发疼痛，是引发PHN的主要原因[43]。感觉神经元活跃度较高,对触觉、温觉、冷觉等感觉的阈值降低、敏感性增强，引起触觉异常疼痛[44]。

综上所述，PHN是一种病因明确但发病机制不明确的神经病理性疼痛综合征,发病机制复杂，涉及广泛，大脑功能和结构的改变可能在其中扮演着重要的角色，但具体的机制还有待进一步阐明，外周神经的发病机制目前研究较充分。进一步探讨PHN发生发展的中枢机制尤其是脑水平机制,为临床诊疗提供新思路至关重要。