我国甲状腺疾病的防治现状、对策及挑战

单忠艳，滕卫平

[中国医科大学附属第一医院内分泌科 内分泌研究所 国家卫生健康委甲状腺疾病诊治重点实验室(共建)，辽宁 沈阳 110001]

甲状腺疾病包括甲状腺功能异常、甲状腺自身免疫异常、甲状腺肿大和甲状腺良恶性结节，是内分泌系统的常见病。全国31 个省市自治区新近的调查数据（共78 470 例样本）显示，我国18 岁以上成年人的甲状腺疾病总体患病率高达50%，甲状腺功能异常[甲状腺功能亢进（甲亢）、亚临床甲亢、甲状腺功能减退 （甲减）、亚临床甲减]的患病率达15.17%，其中亚临床甲减的患病率最高，为12.93%；甲状腺自身抗体阳性率为14.19%；甲状腺结节的患病率为20.43%；甲状腺肿大的患病率为1.17%[1]。

目前，临床甲亢和临床甲减的危害已经得到公认，并已有越来越多的研究证实亚临床甲状腺疾病的危害同样不能忽视。亚临床甲减可进展为临床甲减，增加心血管事件（如冠心病、充血性心力衰竭、致命卒中等）的发生风险[2-4]；增加总胆固醇水平及低密度脂蛋白胆固醇水平，且其与动脉粥样硬化、认知功能减退、骨折风险、糖尿病并发症相关[5-7]；增加女性不孕、自发性流产、早产、妊娠高血压、先兆子痫等妊娠并发症的发生风险，并可能损害后代的神经智力发育[8-9]。血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH） 水平与乳头状甲状腺癌的发生风险、晚期进展、复发及癌症相关死亡呈正相关[10-11]。单纯甲状腺自身抗体阳性不仅可增加患者发展为甲减或甲亢的风险，还能导致妊娠妇女流产、早产、产后甲状腺炎，导致胎儿、新生儿甲亢等[8-9]。尽管甲状腺结节以良性为主，但仍有7%～15%的结节为甲状腺癌[12]。

甲状腺疾病不仅高发、高危，而且临床对其认知还有很多误区，对其诊断缺乏规范，治疗尚存在过度或不足的情况。目前，研究者需要在流行病学方面开展前瞻性研究，以探寻诱发甲状腺疾病的危险因素；要建立具有中国人群特征的甲状腺疾病诊断指标参考范围；同时需积极开展临床随机对照研究，增加临床诊治方法的循证证据。

甲状腺疾病诊治中需注意的问题及对策

一、探寻甲状腺疾病的危险因素，预防为主

1.甲状腺疾病的发病情况： 对比20 年来国内外甲状腺疾病的流行病学调查数据，排除检测方法、超声检查技术进展促使诊断灵敏度提高的相关因素后，甲状腺疾病的患病率仍逐年攀升，其疾病类型也发生了明显的变化。从1999 年到2017 年，笔者完成了5 次大规模的甲状腺疾病相关的流行病学调查，结果显示，甲状腺功能异常的总患病率由8.90%上升到15.17%，这主要源于亚临床甲减患病率的增加。甲状腺结节的患病率由近10%上升到20%[1,13-14]；甲状腺癌发病率的平均年度变化百分比（annual percent change，APC）也由2000 年至2003 年的+4.9%上升到2003 年至2011 年间的+20.1%[15]。2005 年至2015 年间，我国的甲状腺癌发病率快速增长（平均APC 为+12.4%），与此相比，甲状腺癌的死亡率仅有轻微增加（平均APC 为+2.9%）[16]；甲状腺癌已经跃居女性所有癌症发病率排序的第4 位，城市女性癌症排序的第3 位[17]；甲状腺肿的患病率由13.97%持续下降到1.17%，这也反映出我国实施食盐加碘政策以来碘缺乏病控制的有效性[1]。

根据流行病学调查资料探寻甲状腺疾病高发的危险因素，可以看到环境因素对甲状腺疾病的影响至关重要。无论是亚临床甲减还是甲状腺结节，患病率都表现出女性显著高于男性及随着年龄的增长而增加的特点[1]。

2.碘营养、肥胖与甲状腺疾病的发生：与亚临床甲减及甲状腺结节发病密切相关的2 个外界因素值得关注，一是碘营养，二是肥胖。碘摄入量对甲状腺的影响具有双向性，碘缺乏和碘过量都可导致甲状腺疾病的患病率增加。碘对甲状腺结节和亚临床甲减显示出相反的影响。我国自1996 年实施全民食盐加碘政策以来，多次调整了食盐加碘的国家标准，虽然历经初期碘过量、中期碘超足量的阶段，目前我国已是碘摄入量适宜的国家。

目前研究已证实，随着碘摄入量的增加，甲状腺结节的患病率逐渐下降。当碘缺乏时（尿碘水平＜100 μg/L），甲状腺结节的患病率为25.63%，而碘过量（尿碘水平＞300 μg/L）时，则甲状腺结节的患病率下降到16.21%。平时吃碘盐者，甲状腺结节的患病率为20.08%，不吃碘盐者的患病率则上升到27.61%[1]。1999 年是我国实施食盐加碘政策的最初几年，我国居民碘营养处于碘过量的状态[18]，当时的流行病学调查结果显示，甲状腺结节的患病率为9.86%，与1999 年相比，目前甲状腺结节总患病率的升高除了检查手段的诊断灵敏度提高外，我国居民碘营养逐渐回落到碘适量状态可能也是原因之一。

碘营养对亚临床甲减的影响与其对甲状腺结节的影响恰好相反。随着碘摄入量的增加，亚临床甲减的患病率增加，碘缺乏时患病率为11.62%，而碘过量时，患病率升高到15.99%[1]。研究进一步分析发现，自身免疫性甲状腺炎导致的亚临床甲减并未增加，碘摄入量增加使血清TSH 水平升高，这是导致亚临床甲减患病率增加的主要原因[1]。这一现象已经得到了其他高碘摄入国家研究的证实[19]。

肥胖、糖尿病等代谢性疾病已经成为全球性的严重公共健康问题。根据2017 年世界卫生组织公布的数据，全球有超过1 亿儿童和6 亿成年人肥胖，肥胖的总体患病率分别为5.0%和12.0%[20]。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2015 年）》，我国18 岁以上成年人的肥胖患病率为11.9%，超重患病率为30.1%[21]。肥胖不仅可提高人群心血管疾病死亡风险和代谢性疾病的发生风险，也会增加甲状腺疾病的发生风险。超重或肥胖者的甲状腺结节患病率（21.99%）显著高于体重正常者（19.43%）[1]。肥胖也与亚临床甲减密切相关，血清TSH 水平升高不仅可以导致肥胖，肥胖也能导致血清TSH水平升高，而减重后TSH 水平则可下降[22]。

综上，碘营养和体重都是可控的甲状腺疾病影响因素，维持合适的碘营养范围（尿碘水平在100～299 μg/L）和正常体重可以降低甲状腺结节和亚临床甲减的患病率。

二、建立适合不同人群的甲状腺指标参考范围

甲状腺疾病特别是亚临床甲状腺疾病的临床症状不明显，诊断完全依赖实验室检测结果，故建立适宜的甲状腺疾病诊断指标参考范围对于合理诊断甲状腺疾病是最为关键的环节。甲状腺疾病以原发于甲状腺本身的疾病为主，血清TSH 是诊断的第一线指标。目前确定血清TSH 参考范围时普遍采用的是美国临床生物化学学会制定的标准，这个标准考虑到了患者是否有甲状腺疾病个人史和家族史、甲状腺自身抗体是否阳性、有无甲状腺肿或甲状腺结节、是否服用影响甲状腺功能的药物（雌激素除外）等影响因素[23]。但在临床应用中，笔者发现根据该标准制定的普通人群的血清TSH 参考范围并不适用于所有人群，例如妊娠妇女、儿童、老年人以及生活在不同碘营养地区的人群等特殊群体，其血清TSH 参考范围都会有明显变化，因而要建立特殊人群特异性的血清TSH 参考范围，才能做到因人而异、精准诊断[24]。

1.妊娠期血清TSH： 妊娠期血清TSH 变化很大。与普通人群相比，妊娠早期TSH 中位水平下降约50%，这主要是受人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）的影响。自妊娠5～6 周开始到妊娠中期，胎盘分泌hCG，在妊娠8～10 周到达高峰。因为hCG 具有与TSH 相似的结构，能够与甲状腺滤泡细胞表面的TSH 受体结合，刺激甲状腺激素分泌，进而抑制了TSH 的分泌。过了妊娠早期，随着hCG 水平的降低以及血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平的下降，血清TSH 逐渐升高，在妊娠晚期，可接近甚至高于普通人群的血清TSH 水平[9]。所以，目前各大指南都推荐妊娠期诊断甲状腺疾病应该采用妊娠期特异的TSH 参考范围[8-9]。一项荟萃分析纳入了11 项采用不同试剂盒确定的中国妇女妊娠期TSH 参考范围的研究，结果显示，不同研究中妊娠期血清TSH 的变化规律是一致的，即呈现出妊娠早期降低，中期和晚期逐渐升高的趋势。在妊娠早期，孕妇血清TSH 的上限值较试剂盒提供的普通人群参考范围上限值下降了约22%，下限值下降了约85%[25]。如果采用试剂盒提供的普通人群参考范围，妊娠早期亚临床甲减的患病率为6.7%，如果用国外的标准即TSH 2.5 mU/L 为诊断临界值，则患病率高达27.8%，但如果采用妊娠期特异的TSH 参考范围，患病率仅为4.0%[26]。国外的研究也得到了相似的结果[27]。妊娠期亚临床甲减的误诊，不仅会导致过度治疗，也给妊娠妇女带来了心理上的焦虑和负担。除了血清TSH，FT4、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3） 也要建立妊娠期相关的参考范围，才能避免过度诊断。

2.老年人群体： 老年人是另一个值得关注的群体。随着年龄的增加，血清TSH 水平升高，从30～39 岁开始，每增加10 岁，血清TSH 的上限值会增加0.3 mU/L[1]。这种增龄所带来的TSH 升高，如果是人体衰老表现出来的自然规律，则不应将老年人的TSH 升高诊断为甲减，而应采用年龄特异性的TSH 参考范围来诊断老年人甲状腺疾病。与年龄＜65 岁的成年人相比，年龄≥65 岁人群的TSH参考范围上限值明显升高，而下限值不受影响。所以，根据普通人群TSH 参考范围来诊断该人群的亚临床甲减，则患病率会明显升高[28]。随机对照研究显示，TSH＜10 mU/L 的老年亚临床甲减患者，经左旋-T4（L-T4）干预治疗并不能改善患者的生活质量和认知能力[29-30]。对80 岁以上的老年人来说，TSH 水平轻度升高有益于长寿[31-32]。新近的指南提示,年龄＜65～70 岁的老年人，如果TSH＜10 mU/L，并不推荐采用L-T4干预治疗[33-34]。

三、开展前瞻性临床研究，循证施治

相比于不断推陈出新的国际甲状腺领域研究，具有中国特色的临床研究，特别是高质量的随机对照研究可谓寥寥无几。我国学者于2004 年抓住妊娠期甲状腺疾病在国际成为研究热点的时机，率先在妊娠期甲状腺疾病诊断和治疗方面开展了临床研究，结果被国外多个指南引用[9,35]，为修订妊娠期甲减的诊断标准、明确妊娠期亚临床甲减和甲状腺自身免疫异常的危害、划分合理的妊娠期亚临床甲减的干预对象提供了我国自己的证据。我国学者对合并甲状腺自身免疫异常的不孕不育患者应用L-T4治疗，提供了其对受孕率和活产率影响的随机对照研究结果[36]。在自身免疫性甲状腺疾病的治疗方面，我国学者提出了适合中国患者的治疗活动性格雷夫斯（Graves）眼病的糖皮质激素冲击方案[37]，证明了硒制剂降低我国患者甲状腺过氧化物酶抗体的疗效受SNP25191G/A 基因型影响[38]。

挑战及展望

尽管甲状腺疾病是内分泌领域的常见疾病，但是其临床研究远远落后于内分泌领域的糖尿病、肥胖等慢性代谢性疾病，这与很多原因有关，其包括国家和地方科研的投入不足，从事甲状腺疾病科学研究的力量不够，支持甲状腺疾病科学普及的社会力量欠缺，民众获得甲状腺疾病的健康教育有限等。所以，在甲状腺领域能够被国内外指南引用的中国证据不多。在现有条件下，在甲状腺疾病某一个领域利用好中国特色而有所作为可能是可行之处。

在甲状腺疾病的预防上，需要完成前瞻性的随访研究，以明确碘营养状态对TSH 和甲状腺结节影响的因果关系；需要加强宣传，改变不良生活方式（例如减重、平衡心态、减少应激等），以预防甲状腺疾病。

在甲状腺疾病的诊治方面，要建立适用于不同人群的甲状腺指标参考范围，同时要探讨特殊人群（如老年人） 按照统计学方法计算出来的诊断标准是否能够获得健康受益。在开展随机研究方面，很多甲状腺疾病领域缺乏中国人群的循证医学证据，例如Graves 病患者接受抗甲状腺药物治疗如何起始、何时停药；老年亚临床甲状腺疾病的患者治疗切点对心血管疾病发生、生活质量和寿命的影响如何；甲状腺微小癌患者采取积极观察方式对其疾病转移、预后、生活质量等的长期影响如何等。

应用和吸收国外已有的研究成果，改变临床诊治理念固然重要，但国内研究领域的开拓和创新更值得我国甲状腺学界思考，将两者有机结合，不仅能够更好地指导我国甲状腺疾病的管理，也能为国际甲状腺学界提供中国证据，争得话语权。