甲状腺功能减退对妊娠影响的研究进展

秦 涛，陈英磊，何 昆

甲状腺是机体一个重要的内分泌器官，其分泌的甲状腺激素(thyroid hormone， TH)可以调节人体内糖、蛋白质和脂肪代谢，进而对机体的生长和发育产生影响，并会一定程度影响机体神经、内分泌、心血管及生殖系统功能。近年妊娠期甲状腺功能减退(妊娠期甲减)患病率逐年升高，Stagnaro-Green等[1]报道妊娠期甲减国外患病率为1.0%～2.5%，而国内患病率为0.13%～0.74%[2]，低于国外水平。不同妊娠阶段，TH代谢及调节机制会产生一定变化，使得甲状腺血管血流量增加、管径不同程度扩张，妊娠期孕妇行彩色多普勒超声检查可观察甲状腺大小、血流速度、血管直径，对甲状腺疾病诊断和鉴别诊断具有十分重要的意义。目前非妊娠人群的甲状腺血流参数的正常参考值较明确，但有关妊娠期妇女甲状腺血流参数变化却鲜见报道。国内陈菁等[3]和罗越等[4]研究表明，妊娠期甲减可能与妊娠期高血压、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM)、流产、早产、死胎、胎盘早剥、胎儿生长受限等妊娠期并发症相关，同时还会一定程度影响新生儿神经系统及生长发育。因此本研究就近年来甲状腺功能减退(甲减)对妊娠的影响做一综述，以期对妊娠期甲减的临床研究提供理论依据。

1 妊娠期母体甲状腺功能的生理变化

1.1人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin， HCG)作用 妊娠早期母体HCG水平显著升高，因HCG与促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone， TSH)有相同的α亚单位，故HCG具有一定的TSH活性，可增强甲状腺TH分泌功能，而TH分泌增多又发生负反馈作用抑制TSH的分泌，遂表现出轻度甲状腺功能亢进状态[5-6]。

1.2甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin， TBG)升高 妊娠期母体雌激素分泌增多，增强肝脏合成TBG的能力，妊娠约10周时血清TBG可增至孕前2～3倍水平达峰值，且一直维持至分娩[7]。绝大多数妊娠期妇女血清三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)与TBG结合，因而使得母体代谢和胎儿生长发育所必需的游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平减少，故生理性作用促使母体需合成更多的T3、T4，从而表现出生理性甲状腺功能亢进状态。

1.3碘需求量增加及肾脏对碘的清除能力增强 妊娠期，母体血容量增加，加之胎儿对碘需求量的增加，造成碘稀释；妊娠期因胎儿对碘的刺激作用及母体肾脏碘清除能力的增强，使得母体血清无机碘水平降低。然而，妊娠期妇女碘需求量较非妊娠期大，甲状腺功能负荷加大导致甲状腺代偿性增大。

2 妊娠期甲减的临床诊断

王冬梅[8]研究指出，妊娠期甲减的主要致病因素为自身免疫性甲状腺炎，发病初期常为亚临床甲减，随着病情进展发展为临床甲减。典型甲减的主要临床表现为乏力、困倦、畏寒、便秘，进而出现反应迟钝、表情淡漠、毛发脱落、食欲低下、体质量增加及皮肤干燥。2011年美国甲状腺学会指南提出以TSH值作为衡量标准，给出妊娠3期特异性TSH正常值，即妊娠早期为0.1～2.5 mU/L、妊娠中期为0.2～3.0 mU/L、妊娠晚期为0.3～3.0 mU/L[1]。Dashe等[9]研究认为TSH的检测值应随妊娠妇女年龄的改变而有相应的参考范围，并认为妊娠前20周TSH上限应为3.0 mU/L。我国“妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南”指出，甲减诊断标准为：妊娠早期TSH>2.5 mU/L，妊娠中期TSH>3.0 mU/L，同时伴FT4<妊娠期参考值下限；若TSH>10 mU/L，不管有无FT4的下降，均应诊断为临床甲减[2]。

3 早期超声筛查的意义

临床通常通过血清甲状腺相关激素测定诊断甲减，但血清学筛查毕竟为有创检查，若需在妊娠全程采用此检查监测妊娠期甲状腺功能，患者依从性不高，亦不利于其身心健康。不同妊娠阶段，TH代谢及调节机制会产生一定变化，使得甲状腺血管血流量增加、管径不同程度扩张，妊娠期孕妇行彩色多普勒超声检查可观察甲状腺大小、血流速度、血管直径，对甲状腺疾病诊断和鉴别诊断具有十分重要的意义。超声检查具有无创、操作简单、无毒副作用等优点，可以依据甲状腺大小、血流速度、血管直径等筛查妊娠期甲减。正常甲状腺位于气管前，两侧叶对称分布，包膜完整，实质内回声均匀，表现为细小光点。甲状腺供血血管主要为甲状腺上动脉，其血流参数可反映甲状腺功能，故妊娠期行彩色多普勒超声观察甲状腺供血血管直径、大小、血流速度，能为妊娠期甲减的早期诊治和及时治疗提供依据[10]。

为了总结超声在不同妊娠期甲状腺疾病患者中的应用价值，白显树[11]在研究中随机选取甲状腺功能正常的非妊娠期妇女30例作为非妊娠组，同期选择90例甲状腺功能异常的妊娠期女性为妊娠组，两组常规行甲状腺超声检查，二维超声测量甲状腺体积，利用彩色多普勒技术测量甲状腺上动脉管径及收缩期血流峰值流速(systolic peak flow velocity, SPV)、阻力指数(resistant index， PI)，并与血清甲状腺功能检测指标进行对比，结果发现：妊娠组与非妊娠组甲状腺体积无明显差异；妊娠组SPV和PI高于非妊娠组，SPV与促甲状腺激素释放激素呈正相关，与FT3、FT4呈负相关。提示利用超声测量参数能够为临床了解不同妊娠期女性甲状腺功能变化提供参考指标。张群青和王锦锦[12]的研究主要分析彩色多普勒超声在妊娠期妇女甲状腺检查中的应用价值，同样得到了上述文献研究结论。荣锋等[13]通过分析超声检测在不同妊娠期女性甲状腺检查中的临床应用价值，得出结论：彩色多普勒超声可明确不同妊娠期女性SPV变化，以此显示不同妊娠期妇女血清FT3、FT4、TSH水平变化，并可及时发现并治疗以改善母婴预后。

4 妊娠期甲减与妊娠结局的关系

谢俊豪[14]研究通过回顾分析2014年11月—2015年10月产科1633例住院孕妇资料，探讨妊娠期甲减对妊娠结局及胎儿的影响，得出结论：妊娠期甲减对妊娠结局及胎儿均会造成不同程度的影响。下面具体阐述妊娠期甲减对妊娠期高血压、GDM、流产、胎儿神经系统发育、贫血及肾脏功能障碍等妊娠结局的影响。

4.1妊娠期高血压 ①TH与甲状腺激素受体(thyroid hormone receptors， TRs)结合可影响多种心脏基因的表达；TH可增强心脏组织对交感神经刺激的反应性；TH还可通过改变外周血流动力学，达到增加心脏前负荷和调整心肌收缩性的目的，最终升高血压[15]。同时，妊娠期母体血容量增加，增加了血压升高的危险性。②妊娠期甲减时，肝脏合成蛋白减少，血浆蛋白功能受抑制，使得血浆胶体渗透压降低，通过引起组织水肿导致外周血流阻力升高，最终使得血压升高。③英国学者Purohit和Mathur[16]报道指出，妊娠期甲减患者血压升高的原因可能与胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值有一定关系。此外，美国学者Many等[17]报道指出，妊娠期甲减时TSH升高可刺激甲状腺分泌和蓄积过氧化氢及其他氧自由基，损害血管内皮，进而升高血压。

4.2GDM 在调节机体糖代谢方面TH发挥重要作用，主要作用机制为：①TH可使磷酸激酶和肠道己糖激酶活性增强，肠黏膜细胞对葡萄糖的吸收利用率升高，加速糖原异生，并增强糖原分解酶活性。②TH可经cAMP激活肾上腺素能β受体，使得儿茶酚胺的敏感性增强，最终加速糖原分解[18]。有研究指出，妊娠期因增加下丘脑-垂体的兴奋性，使得多种胰岛素拮抗激素分泌增加，在胰岛素抵抗下TH分泌水平可维持机体血糖保持在正常水平[19]。国内学者康苏娅等[20]在关于亚临床甲减对GDM发病及其妊娠结局影响的一项研究中发现，当机体发生甲减导致TH分泌不足时，使得下丘脑-垂体-靶腺轴对激素分泌的调控受到影响，造成妊娠期女性自主神经和内分泌功能紊乱，最终使得GDM发生。此外，英国学者Liu和Brent[21]研究发现，妊娠期甲减患者还可经脂肪代谢紊乱途径导致糖脂代谢异常，从而引发GDM。

4.3流产 妊娠期甲减是早期自然流产的危险因素。祁建青等[22]在关于妊娠期甲减对妊娠结局和胎儿影响的研究中指出，TH在维持胎儿正常生长发育中起十分关键的作用。而妊娠期甲减患者血清TH水平降低，此时负反馈作用使促甲状腺激素释放激素、TSH浓度升高；同时促甲状腺激素释放激素刺激促使血清泌乳素分泌增加，减弱黄体生成激素功能，进而导致黄体生成缺乏。而且，尿促卵泡素和TH联合作用激活颗粒细胞分泌孕酮，然而随着机体甲状腺功能的下降，二者的联合作用效果会逐渐降低，使得孕酮分泌不足，导致流产的发生。除此之外，交感神经和副交感神经共同支配甲状腺，当甲状腺功能受到损伤时，其负反馈作用影响垂体的分泌功能。冯晓玲等[23]在对复发性流产的病因学研究中指出，当机体神经内分泌系统的完整性和协调性受到破坏时，通过作用于下丘脑-垂体-卵巢轴会影响性腺的发育和性激素的分泌，最终导致不良妊娠结局。外国学者Negro等[24]一项随机对照研究结果显示，甲减治疗组的流产率与甲状腺功能正常组的流产率差异无统计学意义，提示左甲状腺素替代治疗可降低妊娠期甲减患者的流产率。

4.4胎儿神经系统发育 TH对胎儿大脑及神经系统发育起着重要作用，是胎儿神经系统发育的必需激素。母体和自身甲状腺分泌是胎儿TH的主要来源。在胎儿神经系统发育过程中TH有如下作用阶段：①第一阶段：在妊娠16～19+6周时胎儿还不具备自身合成TH的能力，主要依靠母体TH来满足自身发育需要；②第二阶段：在妊娠20周至分娩这段时间内，胎儿甲状腺调控系统及激素代谢功能已基本发育成熟，能逐渐影响自身大脑皮质神经细胞的分化和移行、轴突和树突的形成，以及髓鞘等的形成和发育；③第三阶段：胎儿出生后至脑发育成熟这段时间，胎儿大脑及神经系统发育主要依靠自身甲状腺分泌的TH。刘丽娜[25]在关于妊娠期甲减对分娩方式及母婴健康影响的研究中指出，FT4水平决定着胎儿大脑及神经系统的发育程度，患者TH分泌减少可导致胎儿神经系统、智力发育异常。郑仁东和刘超[26]研究发现，低甲状腺素血症不仅会对孕产妇产生不良影响，而且会对胎儿的神经系统发育造成一定的损伤。

4.5贫血及肾脏功能障碍 促进红细胞生成是TH功能之一，当TH分泌不足时会抑制骨髓造血功能，使得红细胞生成素分泌不足导致红细胞缺乏。此外，有研究显示妊娠期甲减会导致患者食欲减退、胃酸分泌缺乏、胆囊收缩减弱，使得机体铁及维生素吸收障碍，加之妊娠期血液稀释，会导致孕妇出现轻中度贫血甚至发生恶性贫血[27]。Kumar和Prasad[28]研究指出，TH缺乏会影响妊娠期甲减患者肾脏功能，导致肾脏血流量下降，肾小管重吸收异常。英国学者Del Compare等[29]在一项研究中发现，妊娠期甲减患者肾脏功能改变是因为TH对电解质和多巴胺系统的调节，最终导致肾脏纤维化甚至肾衰竭。

4.6其他 早产、死胎、胎盘早剥、胎儿生长受限、胎儿窘迫、新生儿窒息等的发生与妊娠期甲减关系密切，但具体原因及发生机制尚不十分清楚。Casey等[30]研究发现，妊娠期亚临床甲减患者的早产发病率接近正常妊娠妇女的两倍，且胎儿呼吸窘迫综合征发生率较正常妊娠妇女增加了两倍。Allan等[31]研究发现，TSH>6.0 mU/L的妊娠期甲减患者胎儿宫内生长受限和死胎的发生率均明显高于TSH<6.0 mU/L者。Leung等[32]研究发现，妊娠期甲减患者胎儿病死率较正常妊娠者高。Cleary-Goldman等[33]研究发现，妊娠早期甲减患者不良妊娠结局中早产和巨大儿占比较高，妊娠中期甲减患者不良妊娠结局以GDM为主。

综上，妊娠期甲减对母体及胎儿有诸多不良影响，会对胎儿的神经系统及智力发育造成深远影响。郭涓[34]研究指出，妊娠期甲状腺功能筛查对提高优生优育有十分重要的作用。对有先兆流产或合并妊娠期高血压、GDM、胎盘早剥、贫血的孕妇，应及时行血清学或超声甲状腺功能筛查，减少产科并发症及不良妊娠结局的发生，确保母婴安全。但鉴于血清学筛查为有创检查，患者依从性不高，笔者建议可在孕期规律行超声筛查，可为女性妊娠期间甲状腺功能监测提供无创的检查方式和准确的检测结果，以便及时发现、及时治疗，从而改善母婴预后。