肌少症与动脉硬化的研究进展

胡盼盼，曲光瑾，罗善顺

哈尔滨医科大学附属第一医院，哈尔滨150001

肌少症特征是骨骼肌数量及质量的减低,是老年人出现衰弱的生理基础。肌少症严重影响老年人生活质量，增加老年人的住院率及医疗花费甚至缩短老年人的寿命。2018年欧洲老年肌少症工作组（EWGSOP2） 正式确认肌少症为一种肌肉疾病，诊断代码ICD-10-MC。肌肉质量是老年人健康生存寿命重要的的预测因子，现多采用双能X 线吸收（DEXA）和生物电阻抗分析（BIA）测定肌量。肌少症的诊断截点与骨质疏松相似，采用相对四肢骨骼肌指数（RSMI）低于年青人群2 个标准差，RSMI=四肢骨骼肌含量（ASM）/身高（m2）。动脉硬化主要类型有细小动脉硬化、动脉中层硬化和最常见的动脉粥样硬化，常导致冠心病、脑血管病发生，是老年人的常见病、多发病，而其与肌少症的关系目前尚未受到重视。随着流行病学、分子生物学、影像学的发展进一步证实两者之间具有共同的发病机制和联系，相关进展综述如下。

1 流行病学基础

近年来，流行病学研究发现肌少症与动脉硬化存在密切联系。Hida 等[1]发现，控制年龄、性别和体质量指数（BMI）后，在335 例日本受试者（平均年龄64.9 岁） 的研究中发现肌少症组动脉硬化危险因素（血压、胆固醇） 显著高于对照组（＜0.05）。Abbatecola 等[2]进行的一项大规模队列研究显示，在70～79 岁美国人中早期动脉硬化指标颈动脉-股动脉脉搏波速度（PWV） 与骨骼肌肌量呈独立负相关。一项对巴西208 例80 岁以上老人的研究显示[3]，肌量和肌力的减少与内皮功能障碍有关，且由于肌量下降动脉粥样硬化患病风险增加了3.6 倍，提示肌少症与动脉硬化密切相关。这种相关性在中年人群中也被发现，且在中年男性中结果更为明确。韩国的一项研究发现，BMI 低的中年男性其低肌量与颈动脉增厚、颈动脉斑块具有相关性[4]。Ko等[5]通过对31 108 例韩国中年人横断面研究发现，相对四肢骨骼肌指数（RSMI）与冠心病的患病率、冠脉钙化（CAC）评分呈线性相关，在排除胰岛素抵抗或缺乏体力活动因素后，低肌量本身仍是冠心病的独立危险因素。因此可以认为骨骼肌减少是动脉硬化血管病发病的独立危险因素，且与动脉硬化其他危险因素密切相关。

2 动脉硬化与肌少症的共同危险因素

年龄、营养、运动、炎症、衰老相关激素水平、维生素D 水平、胰岛素抵抗与低骨密度代谢紊乱等均参与了肌少症与动脉硬化的发生，以下着重阐述炎症、激素水平、维生素D 水平、胰岛素抵抗与低骨密度代谢紊乱作为肌少症与动脉硬化共同危险因素的依据并结合分子机制讨论。

2.1 炎症 动脉粥样硬化由细胞和分子的炎症发展而来，后者也是肌少症的一个潜在因素[6]。炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL-6）是重要的分解代谢因子，刺激蛋白质分解代谢并抑制肌肉合成促使肌肉萎缩。TNF-通过增加低密度脂蛋白（LDL）跨内皮细胞的转胞吞作用促进早期动脉粥样硬化的发生[7]。IL-6 是上游调节因子，在促进下游炎症反应的传播中起着核心作用，而下游炎症反应是导致动脉粥样硬化的主要原因。且有研究证实IL-6 的循环水平与亚临床动脉粥样硬化独立相关[8]。其他研究也显示多个炎症因子与肌量或肌力呈负相关，但升高的细胞因子尤其是IL-6 可能是基础病理学的混杂因素。研究发现合并肌少症的社区人群血压、血清总胆固醇、LDL-胆固醇和超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平等水平升高，且多因素分析表明血清hs-CRP水平又是引起肌少症的独立危险因素[1]。hs-CRP 作为心血管事件的预测因子可能与躯体功能相关，且有实验证明高CRP 水平与失去肌肉力量的风险有关。其机制之一为动脉粥样硬化高LDL 水平诱导内皮细胞表达CRP[9]，增加了氧化低密度脂蛋白的内皮受体（LOX-1）的表达从而促进了动脉硬化的发生。由此推测血清CRP 水平的测定不仅可用于动脉硬化风险的评估,还可用于骨骼肌减少的筛查。

在动脉粥样硬化发病机制中氧化应激的作用不言而喻，其在肌少症中也起到重要作用[10]。Deepa 等[11]对Cu/Zn 超氧化物歧化酶基因敲除小鼠模型研究后提出，肌少症涉及运动神经元和骨骼肌“二次打击”机制，即运动神经元氧化还原稳态受到破坏后引发神经肌肉连接中断，进而打击骨骼肌线粒体功能并使活性氧生成增加；当骨骼肌中产生的活性氧增加经肌肉反馈即触发逆行反应，导致神经肌肉接头进一步受到打击，如此恶性循环最终导致神经肌肉接头的分解、去神经支配和肌肉纤维的丧失，肌少症的发生。

2.2 衰老相关激素水平 生长激素（GH） 的产生与其介质胰岛素样生长因子-1 （IGF-1） 水平随着年龄的增长而下降,与丧失活力、肌肉质量下降、心血管并发症相关。GH 和IGF-1介导多种蛋白质合成和降解途径，它们作用于细胞和分子水平增加或重建肌肉纤维、力量和功能。IGF-1 通过其受体（IGF-1R）对脉管系统发挥多种生理和病理生理作用，包括刺激平滑肌细胞（SMC）增殖和迁移，抑制SMC 凋亡[12]。而IGF 水平下降可能使血管平滑肌细胞的结构改变，进而会引发高血压等症，也会促使斑块的形成进而导致动脉硬化。

目前，睾酮被认为是在肌少症的发病机制中最重要的激素。睾酮作为男性激素能增加肌肉质量，降低脂肪质量，并且在血管床上有舒张作用。先前有研究表明低睾酮水平促进动脉粥样硬化，但另有研究发现睾酮会刺激血管细胞产生钙化，并发现对小鼠细胞去除睾酮受体后，血管内产生的钙沉积量大大减少[13]，由此推测生理水平睾酮在动脉硬化中起到保护作用。

雌激素水平的降低也是肌少症发病机制之一。雌二醇在人骨骼肌细胞中直接增加生肌决定因子，后者在骨骼肌成长分化中起着总开关的作用。雌激素受体ER 和ER 在人类和哺乳动物中骨骼肌中都有表达,ER 受体转导的雌激素信号是防止卫星细胞凋亡的必要途径[14]，动物实验证明ER 在肌肉损伤的恢复中起着至关重要的作用[15]。雌激素对调节肌肉的质量和功能起到重要作用，更年期妇女雌激素水平的下降导致肌肉萎缩和虚弱。在男性中，补充短期雌二醇可减少中性粒细胞浸润，增加骨骼肌的脂质代谢从而增加肌量。雌激素作为心血管的保护因素促使血管活性分子如一氧化氮和前列腺素的产生，可对血管内皮细胞直接作用使血管快速舒张；雌激素还会改变血脂浓度（降低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇），起到抗氧化作用，对动脉粥样硬化斑块具有抗炎作用稳定斑块[16]。综上雌激素缺乏可导致骨骼肌减少的同时加速动脉硬化的形成。

2.3 维生素D 缺乏 维生素D 缺乏与肌肉萎缩和较低的肌肉质量有关。有研究证明提高维生素D 水平可使老年人体力得到改善[17]。维生素D 受体存在于肌肉中，但维生素D对骨骼肌的影响机制目前尚不清楚，部分原因可能是由于循环钙的改变。维生素D 可抑制泡沫细胞的形成，抑制巨噬细胞对胆固醇的摄取，并促进高密度脂蛋白（HDL） 的运输因而具有一定的抗动脉粥样硬化作用[18]。此外，维生素D 刺激内皮细胞作用产生一氧化氮（NO），对抗氧化应激和防止内皮细胞凋亡。由此推测维生素D 缺乏是导致动脉硬化与肌少症的发生的共同危险因素，补充维生素D 可预防二者的发生。

2.4 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（IR）是代谢综合征主要病理机制，广泛存在于肥胖、高血压、血脂异常、动脉硬化血管病患者中。研究证实IR 是存在于肌少症与动脉硬化之间共同的中间或混杂因素[19]。

IR 及其引起的晚期糖基化终末产物（AGEs） 增多可导致微血管和大血管并发症，直接影响骨骼肌的营养。AGEs在骨骼肌内浓度随着年龄的增加，其通过增加肌肉内的蛋白质交联，从而干扰肌肉的收缩能力，并增加炎症和氧化应激导致细胞死亡肌肉萎缩[20]。IGF-1 促进蛋白质合成的作用在IR 中也被抑制，IR 可通过抑制哺乳动物雷帕霉素途径的靶点而诱导自噬，还可通过泛素-蛋白酶体途径诱导肌肉蛋白的降解，从而加速肌肉的丢失[5]。此外，IR 还与线粒体功能障碍有关[21]，由此推测IR 会造成肌肉质量的丧失。肌肉是全身胰岛素介导葡萄糖处理的主要部位，肌肉质量下降导致胰岛素敏感性进一步恶化，肌少症可看作是2 型糖尿病（T2DM）的原因和后果。临床上T2DM 患者多呈现肌少性肥胖，即肌肉质量减少、脂肪量相对增加和脂肪结缔组织在肌肉中的浸润的变化，而动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 是T2DM 患者的主要并发症。

2.5 低骨密度 血管钙化（VC）与动脉粥样硬变密切相关,目前发现血管钙化形成是由多种细胞起源并与骨发育相似的、主动的、高度可调控的复杂病理生理过程[22]。2014年一项研究首次表明，肌肉减少的肥胖受试者的血清可改变成骨细胞的体内平衡[23]，提示肌肉减少症与低骨密度（BMD）及矿物质代谢紊乱有关。由此推测低骨密度与血管钙化、肌肉减少有共同联系。细胞核因子KB 受体活化因子配体（receptor activator of NF- B ligand，RANKL）、细胞核因子 B受体活化因子（receptor activator of NF- B，RANK） 和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）组成的RANKL /RANK/OPG 系统异常导致抗钙化过程的减弱，是血管钙化主要机制之一[24]。高血糖、氧化应激、内皮细胞凋亡及其功能障碍可能促进内皮通透性，使血管平滑肌细胞暴露于高血糖和其他已知的促进钙化的炎症循环因子碱性磷酸酶和核因子- 活化因子配体受体（RANKL）等。其中RANKL 主要参与促进破骨和骨吸收，研究发现在患有骨质疏松症小鼠和人类中给予RANKL 抑制剂可改善肌肉力量和IR[25]，这可作为肌少症的一种新型治疗方法。骨骼和肌肉组成了人体的框架，占据了人体的大部分质量，宏观上肌肉附着在骨骼上，在分子层面两者也有千丝万缕的关系，且都与动脉硬化血管病有关。

3 肌因子

骨骼肌产生和释放可以调节不同的代谢过程的物质被称为“肌因子”。由骨骼肌产生的肌因子如虹膜素和类叶酸-1 可影响动脉硬化，其中中类叶酸-1 可通过抑制血管平滑肌的增殖来阻止血管疾病的进展[26]。鸢尾素（Irisin）于2012年首次被鉴定为肌肉分泌的衍生因子骨骼肌分泌的新肽，促进小鼠中棕色脂肪细胞的形成。动物研究表明，虹膜素可以减少IR[27]，也可通过抑制氧化低密度脂蛋白诱导的血管炎症和内皮功能障碍治疗动脉粥样硬化[28]。由此推测鸢尾素对血管功能和骨骼肌质量的都有潜在保护作用，并有研究证实其与肌少症、动脉粥样硬化等慢性病相关[29]。

成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）是胰岛素刺激在骨骼肌中诱导产生的另一种肌细胞因子。研究发现，FGF-21能促进动脉硬化过程中血管平滑肌细胞的增殖和迁移。动物实验进一步证实血清FGF-21 水平在冠心病高危人群中代偿性增加[30]。FGF-21 能抑制高脂饮食引起的肥胖，降低总胆固醇和低密度脂蛋白的水平，提高载脂蛋白A1 和高密度脂蛋白的水平，从而起到抑制动脉硬化的作用。此外，尿肌酐排泄是衡量肌肉质量的一种间接指标，它与主要的心血管不良事件和全死因有关。这些发现均提示肌肉丧失引起的肌因子变化可能导致动脉硬化的发生。

4 结语和展望

动脉硬化和肌少症的发病均与炎症、伴衰老激素水平的下降、维生素D 缺乏和IR 及低骨密度代谢异常等有关，多种肌因子直接参与影响动脉硬化病的发生、发展。临床上动脉硬化伴肌少症的老年患者很多，有必要关注二者发病的共同机制的基础研究并开展相应的临床试验，这对于老年慢性病的防治有重要意义。此外，四肢骨骼肌质量（SMI）的测定在动脉硬化等心血管病的预测中有重大意义，与传统的BMI 测定只是简单关注身高和体重相比SMI 更应该成为重点关注的临床指标。