胃癌微卫星不稳定性的检测及对5-FU类药物辅助化疗效果的预测作用

赵福星，赵久达*

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

胃癌是世界上最常见的癌症之一，在世界癌症发病率中排第4位，在癌症相关死亡原因中排第2位[1]。2010年一项全国肿瘤登记示：全国胃癌发病率为30.77/10万，全国胃癌死亡率为21.89/10万。根治术后pT1N1M0（IB期）以上的患者，都需要接受辅助化疗，辅助化疗可以明显提高局部进展期胃癌患者根治术后的生存期，以氟尿嘧啶（Fluorouracil，5-FU）为胃癌辅助化疗的基础药物。但是目前缺乏预测疗效相关的有效指标，所以寻找可以预测5-FU为基础的辅助化疗效果的标志物是很有必要的。

1 微卫星不稳定性

M S I 是指由D N A 甲基化或基因突变引起的错配修复(MMR)基因的缺失，这种缺失会导致微卫星重复序列的插入或缺失，错配修复基因的突变或者功能缺陷将导致错配的碱基不能被及时有效地纠正，基因突变累积，引起微卫星不稳定，并最终导致肿瘤发生。目前将MSI分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MSS）；MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。MSI-H和dMMR代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，MSI-H可以认为是等同为dMMR。

2 胃癌微卫星不稳定性的检测

胃癌根治术后肿瘤标本使用免疫组化法检测4个错配修复蛋白缺失情况：MSH2、MSH6、PMS2、MLH1。若任一蛋白缺失，该肿瘤就属于dMMR，也就是错配修复功能缺陷。如果四个蛋白全部无缺失，肿瘤是pMMR，也就是错配修复功能完整。而采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点：BAT26，BAT25，D2S123， D5S346，D17S250，然后与对应的正常细胞DNA进行比较，5个位点都需要正常组织和肿瘤组织去配对行PCR检测，如果其中有两个或两个以上位点是不稳定的，就定义为MSI-H，如果一个位点是不稳定的，就定义为MSI-L。最后检测结果的解读可分为MSS，MSI-L和MSI-H，一般会认为dMMR就等同于MSIH，pMMR等同于MSS和MSI-L。

3 MSI对5-FU类药物辅助化疗疗效的预测作用

目前针对MSI的研究主要集中在结直肠癌上，一项针对MSI状态预测结肠直肠癌患者接受辅助化疗后预后的Meta分析提示，MSI-H的状态是结直肠癌患者的一个预后良好的标志，同时也是对5-FU为基础的化疗无效的标志。但在胃癌患者中，MSI状态对接受5-FU为基础的辅助化疗胃癌患者预后的预测作用仍不明确。目前，MSI是胃癌基因组图谱(TCGA)[2]和亚洲癌症研究组(ACRG)[3]分子分型的分类之一，这些分类方法表明MSI在胃癌的临床诊断和治疗方面具有极好的发展潜力。

目前不同研究针对MSI对5-FU为基础的辅助化疗疗效的预测作用的报道结果不一致，仍需进一步的临床研究明确MSI的预测作用。