维格列汀与常见降糖药联合治疗2 型糖尿病的研究进展

蓝丹莉

龙岩市第二医院，福建 龙岩 364000

2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）以β 细胞功能障碍［1-3］、较高的体质指数［4-6］、胰岛素抵抗指数［7-9］等为主要的表型特征。在T2DM的治疗指南中，建议将维格列汀等二肽基肽酶4 抑制剂作为二线或三线药物［10］。与其他降糖药相比，维格列汀等具有良好的药物耐受性和安全性。那么，维格列汀与常见降糖药联合治疗T2DM 的疗效与安全性如何呢？本文将综述相关研究成果。

1 维格列汀+二甲双胍联合治疗的相关研究

1.1 维格列汀+二甲双胍联合用药与其他联合疗法的比较Peng 等［11］以二甲双胍为基础，通过随机对照试验验证了格列美脲、吡格列酮、艾塞那肽、格列本脲、罗格列酮和维格列汀6 种降血糖药物在T2DM 中的不同疗效。网络荟萃分析结果表明，这6 种药物均能降低HbA1c 水平。与其他方案相比，艾塞那肽+二甲双胍联合治疗降低空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，FPG）、空腹血浆胰岛素（Fasting Plasma Insulin，FPI）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance Index，HOMAIR），且可提高高密度脂蛋白胆固醇（High-density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C）水平；维格列汀+二甲双胍联合用药可降低FPI 和低密度脂蛋白胆固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C）水平；格列本脲+二甲双胍联合用药可降低FPG 水平，且提高HDL-C 水平；格列美脲+二甲双胍联合用药可降低TC 水平；罗格列酮+二甲双胍联合用药可降低LDL-C 水平。研究结果表明，艾塞那肽+二甲双胍和维格列汀+二甲双胍联合用药对T2DM 有较好的疗效，二者均能改善胰岛素敏感性。

1.2 维格列汀+二甲双胍联合治疗对氧化应激的影响氧化应激是活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）与抗氧化分子之间形成不平衡的结果［12］，与机体衰老和疾病发生相关［13］。为研究二甲双胍+维格列汀联合用药对T2DM 患者的氧化应激指数（Oxidative Stress Index,OSI）的可能影响，Al-Kuraishy 等［14］在其病例对照研究中，将44 例接受二甲双胍单药治疗（n=24）或二甲双胍+维格列汀联合治疗（n=20）的T2DM 患者与健康对照（n=20）进行了比较研究。研究者评估了患者人体测量学变量和生化变量，包括体质指数、血压谱、心脏指数、脂质谱、空腹血糖、空腹血清胰岛素和血糖指数。此外，还确定了总氧化剂状态（Total Oxidant Status，TOS），总抗氧化剂状态（Total Antioxidant Status，TAS）和OSI。与对照组相比，T2DM 患者发生心脏代谢变化的风险更高（P=0.000 1），且T2DM 患者的TAS 较低，而TOS 和OSI 较高（P＜0.001）。与二甲双胍单药治疗相比，二甲双胍+维格列汀联合治疗组患者的TAS、TOS 和OSI 指标更理想（P＜0.05）。研究结果表明，二甲双胍+维格列汀联合治疗比二甲双胍单药治疗更有效地减轻T2DM 患者的OSI。

2 维格列汀+胰岛素联合治疗的相关研究

2.1 维格列汀（加或未加二甲双胍）可减少胰岛素剂量为评估在胰岛素治疗基础上维格列汀或维格列汀+二甲双胍联合治疗T2DM 的有效性和安全性，Ebrashy 等［15］开展了一项为期12 周的前瞻性观察性研究。在90 名患者中，88 名（93.6%）完成了这项研究。平均年龄为54.7 岁；男性为51.1%；T2DM病程为89.8个月；胰岛素剂量为55.14 IU/d。12周时，维格列汀+二甲双胍组（-1.3±0.9%，P＜0.000 1）和维格列汀组（-1.1±0.9%，P=0.000 1）HbA1c 指标均显著降低。维格列汀+二甲双胍组和维格列汀组分别有27.1%和11.1%的患者达到HbA1c ＜7%的治疗目标。维格列汀+二甲双胍组体重下降明显（-2.5±7.3 kg，P=0.005 5），且胰岛素给药剂量显著减少（-24.11±22.3 IU，P＜0.000 1）。8 名（8.9%）患者总计报告了11 例（12.2%）不良事件，而无低血糖事件。研究结果表明，在胰岛素治疗基础上加/不加二甲双胍的维格列汀联合治疗均可很好地控制T2DM 患者血糖，并表现出更为理想的耐受性。

2.2 维格列汀+胰岛素联合治疗其低血糖事件风险更低为考察急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）住院患者在常规皮下胰岛素治疗基础上加维格列汀联合治疗是否可降低患者低血糖事件的风险，Dobrecky-Mery 等［16］的临床试验中，100例T2DM 合并ACS 患者在进入重症心脏监护病房（Intensive Cardiac Care Unit，ICCU）期间接受了维格列汀联合治疗。患者被随机分为两组：皮下快速胰岛素治疗组和口服维格列汀联合皮下胰岛素组。该试验是开放的，且没有安慰剂对照组。研究结果显示，胰岛素单药治疗组发生低血糖事件8 例，胰岛素+维格列汀联合治疗组无低血糖事件发生（P＜0.001）。与不稳定型心绞痛患者相比，急性心肌梗死患者发生的低血糖事件较多。血糖水平（P=0.462）和胰岛素单位（P=0.639）无显着性差异（P＞0.05）。上述试验结果表明，将维格列汀添加至T2DM 合并ACS 患者的标准胰岛素治疗方案中，可以改善患者总体血糖控制，并可降低患者低血糖风险。

2.3 维格列汀+胰岛素联合治疗可改善血液透析患者的血糖控制为探讨在常规胰岛素治疗基础上加维格列汀联合治疗对T2MD 血液透析患者血糖控制的影响，Munch 等［17］的研究中，将65 例接受常规胰岛素治疗的T2MD 血液透析患者［HbA1c（7.3%±1.1%）、年龄（70.5±8.5）岁］随机分为两组（1:1）。第一组采用常规胰岛素方案（单纯胰岛素组）；第二组在常规胰岛素治疗基础上，额外给予维格列汀50 mg/d 治疗。与单纯胰岛素组相比，12 周连续血糖监测表明，维格列汀+胰岛素组平均血糖下降幅度更大，但其组间差异不显著［平均95%CI -0.96 mmol/L （-2.09～0.18）vs-0.29 mmol/L（-1.29～0.76），P=0.32］。同时，其HbA1c、糖化白蛋白和胰岛素日剂量显著降低［-0.6%+（-1.19～-0.1）］，P＜0.01），但发生严重低血糖或其他不良事件的风险并无显著差异（P＞0.05）。上述结果表明，在常规胰岛素治疗的基础上加入维格列汀，可以改善T2MD 血液透析患者的血糖控制，并具有良好的耐受性。

3 维格列汀+吡格列酮联合治疗临床试验的荟萃研究

Wang 等［18］的一项荟萃分析评估了维格列汀+吡格列酮对于T2DM 患者的有效性和安全性。分析显示，与吡格列酮单药治疗相比，维格列汀+吡格列酮联合治疗组在研究结束时，其HbA1c［（中位数）-0.64%；-0.73～-0.55］和FPG［（中位数）-0.94 mmol/L；-1.12～-0.76］水平更显著降低。研究还发现，维格列汀+吡格列酮联合治疗的疗效与胰腺β细胞的改善功能有关。同时，安全性分析显示，维格列汀+吡格列酮联合治疗的耐受性良好。

4 维格列汀与其他降糖药联合治疗的疗效与安全性

为评估维格列汀联合其他常见口服抗糖尿病药物（Oral Antidiabetic Drugs，OADs）的安全性和有效性，Hayashi 等［19］对日本T2DM 患者开展了一项为期52 周的观察临床试验。在对3 006 例日本T2DM 患者的调查中，13.61%的患者报道了不良事件，2.20%的患者报告了严重不良事件。其中，双胍类药物二甲双胍≥1 000 mg/d、二甲双胍＜1 000 mg/d、噻唑烷衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、快速作用胰岛素分泌球蛋白（Glinides）或胰岛素与维格列汀联合用药的不良事件/严重不良事件的发生频率相似。与基线时患者数据相比，糖化血红蛋白和空腹血糖的变化分别为（-0.76±1.27）%和（-23.3±57.3）mg/dL，与上述OAD 治疗结果一致。该临床试验结果表明，在常见OAD 治疗基础上长期联合维格列汀治疗T2DM 在现实环境下是有效且安全的。

5 总结与展望

维格列汀作为新型降糖药，与二甲双胍、胰岛素和吡格列酮等常见降糖药联合用药具有较为理想的疗效，对T2MD 患者的血糖控制有更显著的改善，且具有良好的耐受性。维格列汀与常见降糖药联合治疗T2MD 可为临床医生带来更理想的治疗选择。目前，仍有更多维格列汀联合用药的临床试验正在进行中。比如，Yeu 等［20］的一项多中心、开放标签、随机交叉试验，将评估维格列汀+吡格列酮联合治疗是否对接受二甲双胍和/或磺酰脲至少3 个月治疗的T2MD 患者有着更理想的血糖控制疗效，并评估其疗效是否与种族、性别、基线肥胖、甘油三酯水平或遗传变异的相关性。未来，相关吡格列酮联合用药的更大规模临床试验将更好地帮助临床医生制定T2MD 治疗方案。