急性心肌梗死患者的血氧水平管理

梁颖聪，薛 凌，杨雪苹，莫与京，王 锐，周颖玲，陈 津，董豪坚，陈少辉

［广东省心血管病研究所心内科广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080］

提要：本综述从吸氧治疗对急性心肌梗死患者的病理生理影响及相关基础研究、急性心肌梗死患者中关于吸氧的临床研究及相关专家共识与临床指南等方面介绍了该领域的研究现状，并总结目前急性心肌梗死患者的血氧水平管理仍未解决的问题。过高的血氧浓度可加重急性心肌梗死的心肌再灌注损伤，并诱发冠状动脉痉挛。现有的数量有限的临床研究发现尽管高浓度氧气治疗可能加重急性心肌梗死患者的损伤，不过未能在大规模的临床研究中发现显著的预后差异。尽管已有指南提出不推荐常规对急性心肌梗死患者予高浓度氧气治疗，但血氧水平管理涉及多个方面，对这部分患者的最优血氧控制方案仍有待探索。

心血管病死亡现在依然是中国城乡居民死亡的首要原因，在城市及农村居民中均占40%以上，且急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的病死率仍维持上升趋势［1］。国内外的多部相关指南及专家共识已对AMI患者的血运重建及药物治疗的规范化策略不断细化，然而对于吸氧这一治疗措施的临床建议却仍未完善。在这一背景下，不少医疗中心常规给予AMI患者氧气治疗，未对血氧制定具体的控制目标。

2015年中国的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》仍建议对所有急性ST段抬高型心肌梗死（ST-seg⁃ment elevated myocardial infarction，STEMI）患者立即给予吸氧和血氧饱和度监测［2］。欧洲心脏病学会、美国心脏协会及美国心脏病学会的指南则不建议对所有AMI患者常规予吸氧治疗，而仅建议对血氧饱和度低于90%或出现呼吸困难表现的患者给予氧气支持，但对于血氧饱和度的控制目标未提出具体的建议［3-6］。在2018年中国的《急诊氧气治疗专家共识》中，则建议对于AMI患者先根据ES⁃CAPE原则评估二氧化碳潴留的风险，对无相应风险的患者维持血氧饱和度94%～98%，有相应风险的患者则控制于88%～92%［7］。

虽然近年的DETO2X-AMI、AVOID、SOCCER等临床研究针对氧疗对于二氧化碳患者的预后影响进行了分析，但由于研究样本量及方案设计等原因，其仍未能明确心肌梗死患者氧气治疗的启动时机及控制目标［8-10］。本文将对氧气治疗在AMI患者的作用、影响以及具体实施进行回顾。

1 氧气治疗对急性心肌梗死的病理生理影响

AMI是由于急性心肌缺血缺氧导致的心肌损伤［11］，额外的氧供给理论上可能改善心肌的缺氧状况，从而减少心肌损伤的程度。上个世纪的一些临床研究亦发现吸氧似乎可以减少心肌梗死的严重程度［12］，甚至在2006年有临床研究尝试对前壁心肌梗死的患者进行冠状动脉内溶解氧的灌注来减轻心肌损伤［13］。然而，额外的氧气供给并非总是对缺血的心肌有利的，其不利影响包括冠状动脉血管阻力的上升及缺血再灌注损伤中活性氧物质（reactive oxygen species，ROS）的产生。

以往的研究已经验证了高氧可以诱发健康人类个体的冠状动脉血管收缩，导致冠状动脉血流减少。Patrick等［14］通过经胸超声心动图的多普勒超声测量前降支血流速度，同时测量动脉血压变化，从而判断冠状动脉阻力的变化。该研究共选择11名血压正常的健康志愿者作为监测对象，以持续吸氧浓度100%以及吸氧浓度10%持续5 min作为高氧及低氧刺激的条件，最终发现高氧刺激可以导致研究对象冠状动脉血流速度降低，同时血压无明显变化，提示冠状动脉阻力升高，低氧刺激时则相反。高氧刺激导致冠状动脉血流速度降低的幅度达15%±3%。这个研究结果与在2005年时通过冠状动脉内超声多普勒导管监测冠状动脉血流的结果是一致的［15］。在这一研究中，与呼吸室内空气相比，持续吸纯氧15 min可使冠状动脉阻力升高约40%，冠状动脉血流减少约30%。这种高氧诱发的冠状动脉收缩可能是由多种机制共同导致的［16］。根据以往的基础研究，其中的机制可能包括了氧化自由基降低了一氧化氮的生理活性、三磷酸腺苷敏感的钾离子通道（K+ATP）的关闭、直接刺激血管平滑肌的L型钙通道、诱发血管紧张素Ⅱ的释放以及20-HETE的合成诱发血管收缩［17-21］。

从40多年前发现再灌注治疗在心肌梗死患者中的挽救性作用开始，学者们就开始注意到心肌缺血再灌注损伤这一现象，而且在其中氧化性的物质发挥了重要的作用［22-24］。在氧气治疗后导致的高氧血症中，ROS主要在血管内皮细胞细胞产生［25］，其中一系列的通路均参与了缺血后心肌氧自由基的产生，以黄体氧化酶、心肌内线粒体的电子传递通路以及白细胞内的NADPH氧化酶三条通路最为主要［22］。氧气本身的毒性是通过导致存在氧化作用的自由基以及氧化物的产生实现的，后两者统称活性氧物质。活性氧物质一方面会使一氧化氮（NO）氧化为过氧亚硝基（ONOO-）等氧化形态，直接损伤血管内皮［26］，另一方面，氧化反应引起脂质的过氧化可以直接损伤细胞膜的完整性，同时蛋白质与核酸也可能被氧化反应破坏，导致细胞的死亡［27］。

尽管以上基础研究验证了高氧导致冠状动脉收缩及心肌与内皮细胞受损的机制，其研究条件中的氧气补充远高于实际临床治疗的量，因此吸氧对于患者具体的影响仍需临床试验进行验证。

2 氧气治疗对心肌梗死影响的临床研究

基于上述的病理生理机制，对于吸氧对AMI患者是有益还是有害，已有多个临床研究从不同方面进行验证，并且已有相应的Meta分析［8-10，28-32］。近期针对已有的临床研究的Meta分析中，并未发现吸氧对AMI患者的预后，包括病死率、心力衰竭、心律失常、再发的心肌缺血或心肌梗死［28］。然而，这一结果并不能简单认为吸氧对AMI患者毫无影响。由于已有的研究设计及样本量的差别均较大，因此结论并不统一，需对其结果分别进行分析。

瑞典的DETO2X-AMI临床研究是一项基于SWEDE⁃HEART注册研究的多中心前瞻性随机对照临床试验，共入选了6 629例患者，从而成为目前唯一在统计功效上足以验证吸氧对AMI患者的临床终点影响的临床研究［8］。该研究入选了在脉搏血氧仪上血氧饱和度大于90%的疑诊AMI的患者，按1：1随机分组后，治疗组使用开放式面罩6 L/min流量吸氧6～12 h，对照组则呼吸环境空气，主要终点为1年内全因病死率。最终，不仅主要终点差异没有统计学意义（5.0%vs.5.1%，P=0.80），次要终点亦差异无统计学意义（P>0.05），且在所有预设亚组中结果类似，包括最终诊断为STEMI的患者［33］。

另一个值得注意的研究是AVOID研究［9］。这一多中心前瞻性随机对照研究一共入选了441例发病12 h内、接受直接经皮冠状动脉介入（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）治疗的STEMI患者，入选要求脉搏血氧仪上测量血氧饱和度94%以上且没有支气管痉挛或在随机分组前吸氧，主要终点是72 h内肌钙蛋白I及肌酸激酶同工酶的峰值及曲线下面积估测的心肌梗死面积，同时次要终点中包含了发病6个月后通过心脏核磁共振测量的心肌梗死面积。该研究同样采取1∶1分组，治疗组从入选开始使用8 L/min的氧气流量经面罩进行吸氧，而对照组则仅在后续血氧饱和度降至94%以下时吸氧，直至完成介入治疗转运至心脏监护病房为止。研究发现，氧气治疗组的心肌梗死面积在不同测量方法下均显著高于对照组，且院内心肌梗死的复发率更高（5.5%vs.0.9%，P<0.000 1），但总体病死率较低（1.8%vs.4.5%，P=0.11），且在6个月随访时仍有类似结果。虽然该研究的样本量没有足够的统计功效验证全因病死率等终点时间，但由于诊断较DE⁃TO2X-AMI研究更为明确，并且在心肌梗死的面积上确认了常规吸氧治疗对于AMI的不利影响，其研究结果足以提示吸氧可能对无低氧血症的心肌梗死患者有害。

以上两个临床研究均是针对无显著低氧血症的患者中常规使用高浓度氧气治疗的影响而设计的，并未对比适度吸氧与不吸氧对心肌梗死患者的影响，亦未尝试探讨最佳的血氧饱和度控制目标。在新西兰与英国的一个多中心先导性研究曾尝试寻找STEMI患者合适的氧气治疗目标［32］。该研究入选了136例接受PPCI治疗的急性STEMI患者，高浓度吸氧组患者从急诊就诊开始予6 L/min经面罩吸氧，无论基础血氧饱和度如何，滴定氧疗组则根据患者血氧饱和度决定吸氧方式，使患者的血氧饱和度控制于93%～96%，如血氧饱和度≥93%则不予吸氧。然而由于样本量限制，该研究在病死率及心肌梗死面积上均未能发现两组的预后差异。

总而言之，目前的研究并未发现对AMI患者常规予高浓度氧气治疗可以改善预后，反而常规的高浓度氧气治疗可能不利于这部分患者的预后。

3 低氧血症指导心肌梗死患者氧气治疗的不确定性

除了上述的AMI患者的血氧饱和度理想控制目标外，氧气治疗在心肌梗死的急性期还有更多的不确定因素。血氧饱和度的监测、低氧血症标准的界定、低氧血症的病因以及治疗方式均是仍未完全解决的问题。

对于血氧饱和度的监测，脉搏血氧仪已在临床医疗中广泛应用多年，目前它仍然是最为简单易行且成本合适的手段［30］。上述的临床研究中，绝大多数仍使用脉搏血氧仪作为低氧血症的诊断与干预的标准［8-9，32］。脉搏血氧仪在临床研究中的应用仍有需要注意的地方。首先是在AMI患者中，对于低血压、贫血、使用血管收缩药物的患者脉搏血氧仪的准确性会有所降低，主要表现为信噪比降低导致数值准确性下降［34］。其次，与血气分析不同，脉搏血氧仪在具体的呼吸衰竭或心力衰竭诊断中并无明确的标准。在一项小规模研究中发现，使用93%的指尖血氧饱和度为AMI患者心力衰竭的诊断界值时，在特异性90%的情况下，敏感性仅65%［35］。因此，以脉搏血氧仪作为AMI低氧血症的监测时，目前已有的临床研究均采取不同的标准，尽管当前指南建议启动氧气治疗的血氧饱和度为90%［4，6］。

低氧血症作为判断氧气治疗的启动时机的唯一指标存在限制性。低氧血症的发生率在不同的研究中差异巨大。在英国1997年的注册研究数据中，未常规吸氧的患者中血氧饱和度低于90%的低氧血症发生率高达70%，严重低氧血症的比例高达35%［30］，而近期的随机对照临床研究中不常规吸氧的低氧血症患者却只占该组的7.7%［9］。一方面这种差异与急诊血运重建等治疗的进展、研究的性质及入选人群有关，另一方面这个差异幅度也提示了低氧血症作为单一指标的不确定性。其中一个很重要的因素就是间歇低氧血症的存在，尤其是夜间低氧血症。夜间低氧血症的主要原因是睡眠呼吸障碍，在AMI患者中又以阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）为主。在住院的心肌梗死患者中，超过60%的患者伴有OSA，其中超过40%的患者的严重程度为中度以上［36-37］。OSA可引起显著的夜间低氧血症，其中低氧血症的严重程度与AMI患者的预后存在显著的相关性。不仅中度以上的OSA-AMI患者在长期随访中主要心脑血管事件的发生率更高［38］，而且OSA导致的低氧血症的严重程度是这些长期不良预后的独立预测因素［39］。

目前关于常规氧气治疗的临床研究的另一局限性是对心肌梗死患者低氧血症病因的筛选。在已有的对AMI患者予常规氧气治疗的临床研究中，除了夜间低氧血症未单独分析外，急性心力衰竭、伴有呼吸系统疾病、本身存在呼吸困难的症状一般属于研究对象的排除标准［8-9，28］。出于研究的目的以及方案，这些临床研究的结果不足以解答对于需要氧气治疗或者呼吸支持的患者应如何制定血氧控制目标。另一方面，对于这部分存在低氧血症或者呼吸障碍的AMI患者，在简单的氧气补充以外仍有其他可以选择的呼吸治疗手段。对于急性心力衰竭、睡眠呼吸障碍或者慢性阻塞性肺疾病的患者，伴或不伴氧气补充的正压通气治疗均可以改善患者的血氧饱和度，以及改善患者相应的病理生理障碍［40-43］。

尽管目前已经有较多的临床研究指出对于血氧饱和度不低且无呼吸困难的AMI患者不应给予常规的氧气治疗，但对于需要呼吸支持的患者的具体血氧控制目标以及治疗方式仍未有相应的临床研究进行验证，指南里的血氧饱和度目标仍缺乏依据。进一步确认AMI患者的血氧控制目标以及呼吸治疗方式的临床研究对临床治疗工作将具有实际指导意义。