细胞焦亡在肝脏疾病中的作用

肖伟松， 乐滢玉， 曾胜澜， 覃小宾， 吴 聪， 牙程玉， 毛德文

1 广西中医药大学 研究生学院， 南宁 530222； 2 广西中医药大学第一附属医院 肝病一区， 南宁 530023

肝脏炎症已被证实与肝硬化、感染诱导的肝纤维化以及肝细胞癌(HCC)发展过程中的细胞焦亡有关[1]。细胞焦亡参与了针对细胞内细菌感染的免疫防御机制。作为促炎性程序性细胞死亡的一种新形式，正常情况下，有助于及时清除感染细胞，但越来越多的证据表明过度的炎症小体激活会诱发无菌炎症，导致大量细胞死亡、严重组织损伤和器官衰竭，并最终导致某些疾病，例如急性或慢性肝炎和肝纤维化。因此，本综述将重点论述细胞焦亡在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝病(ALD)、病毒性肝炎、肝纤维化和HCC发生、发展中的作用机制。

1 细胞焦亡的典型特征

细胞焦亡是依赖caspase-1/4/5/11介导的一种新型的程序性细胞死亡，caspase-1/4/5/11是一类促炎性半胱氨酸蛋白酶，均属于caspase家族。细胞焦亡是机体应对细菌入侵的重要先天免疫反应。但是，过度的细胞焦亡可能会导致败血性休克和其他免疫疾病。有研究[2]表明，在各种微生物和内源性刺激的情况下，人类的caspase-1/4/5和小鼠的caspase-1/11被激活以裂解gasdermin D(GSDMD)蛋白，导致巨噬细胞和中性粒细胞的细胞膜破裂，证明焦亡细胞质膜的破裂与GSDMD蛋白密切相关，caspase-1/11能够切割GSDMD的接头结构,释放gasdmin-N端结构域,然后其与质膜的内部小叶相结合发生寡聚化,在细胞膜上形成1～2 nm的孔隙,从而增大了细胞膜的通透性,K+外流、Na+内流,细胞的离子梯度消失,细胞内渗透压增加,细胞膜失去了调控物质进出的能力,迅速膨胀,最终导致细胞渗透性崩解。……