易误诊的内分泌疾病相关性卵巢囊肿

王含必，邓成艳

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科，北京 100730)

卵巢囊肿是妇科良性病变，多无症状，仅当囊肿生长过快或体积过大时可能出现腹胀、腹痛等症状；囊肿剔除术为首选治疗方法。临床上对于异常子宫出血需首先排除结构异常，源自卵巢功能异常及子宫内膜因素的多因下丘脑-垂体-卵巢轴的功能失调引起，一般采用药物治疗控制月经。上述两种妇科疾病在临床中属于常见疾病，都有明确的诊治方案，一旦患者有上述临床症状及体征，临床医生很容易给出对应的诊断及治疗。但有些内分泌疾病，主要包括垂体功能性促性腺激素腺瘤(Functioning gonadotroph adenomas，FGAs)、异位分泌卵泡刺激素(FSH)的肿瘤及Van Wyk-Grumbach综合征(Van Wyk-Grumbach Syndrome，VWGS)，其无典型原发病变的临床特征，因疾病自身或通过下丘脑-垂体-外周内分泌系统分泌激素间的相互作用使FSH和/或黄体生成素(LH)异常分泌进而刺激卵巢，临床以异常子宫出血及卵巢囊肿为主要表现[1-2]。这类疾病原发症状不明显，发病率又低，临床医生对其认识不足，使得误诊及漏诊率极高，仅针对“卵巢囊肿”进行卵巢囊肿剔除术，针对“异常子宫出血-卵巢型”进行药物治疗调节月经。但这类疾病如不能去除病因，卵巢囊肿剔除术及药物治疗异常子宫出血疗效一般，手术后卵巢囊肿及异常子宫出血容易复发。如能及时正确的诊断，从根本上去除病因，无论是卵巢囊肿还是异常子宫出血都无需治疗可自行缓解。因此，提高临床医生对这类疾病的认知非常重要，而且准确诊断这类疾病是有迹可寻的。本文通过文献综述对这几种疾病进行详细的分析阐述，以期提高临床医生对这类疾病的准确诊断率。

一、垂体功能性促性腺激素腺瘤(FGAs)

促性腺激素腺瘤从病理学角度分析是较常见的垂体腺瘤亚型，占垂体腺瘤的15%～50%;从临床症状角度分析分为功能性及无功能性，其中80%是无功能腺瘤[3]。无功能腺瘤很少引发临床症状，除非肿瘤体积过大对周围组织产生压迫而出现相应症状。FGAs是指分泌具有生物学活性的促性腺激素，并引起临床症状的垂体肿瘤，属于垂体良性肿瘤，在组织活检后经免疫组化检测证实促性腺激素蛋白表达阳性[4]。FGAs发病率低，至今全世界报道仅40余例，其中分泌FSH的促性腺激素腺瘤更常见[5-6]。

FGAs可发生于任何年龄段的男性及女性，本文仅以女性为讨论对象。在女性患者中生育年龄女性高发[7]，儿童及绝经后女性极少发病，目前报道的仅2例儿童患者[6]。FGAs的病因及发病机理仍不清楚[8]。有研究认为FGAs可产生更多具有生物学活性的FSH，促性腺激素糖基化程度的改变可能是影响其生物学活性的因素之一[9]。

1.临床表现及辅助检查：FGAs过量分泌FSH，刺激卵巢多个卵泡同步发育，患者以月经紊乱、腹痛腹胀为主诉而就诊[10-11]。临床表现为不规律月经，继发闭经、月经过少、阴道点滴出血或严重的月经过多、溢乳、卵巢过度刺激综合征(OHSS)，腹痛、腹胀，甚至引起类似“卵巢囊肿蒂扭转”的急腹症症状，文献报道中有因疑诊“卵巢囊肿蒂扭转”而行急诊手术者[12]，腹水很少见。不同年龄女性临床表现不同，儿童表现为同性性早熟，绝经后女性因卵巢功能衰竭，以鞍区肿瘤压迫症状为主要就诊原因。垂体肿瘤发展到大腺瘤会引起压迫症状，如头痛、双颞侧视野缺损。

性激素检测常见E2异常升高，协和医院报道的5例患者中位数为7 020.71 pmol/L[12]，也有少数E2仅轻度升高[13]，极少数病例E2甚至处于正常[14]或波动状态[15]。FSH水平未受到E2的负反馈作用，仍处于正常范围或升高。LH多数呈现受抑制状态，即使在免疫组化检查LH呈阳性的患者中LH水平也无明显升高[6，9]。上述3种激素水平的变化特点具有特异性，能够为我们提供诊断线索。泌乳素(PRL)升高有时成为首先被发现的异常表现。还有少数病例报道孕酮(P)和睾酮(T)水平升高[16]。影像学超声检查双侧卵巢体积明显增大，最大直径常可见>15 cm[14]，同时伴发多房无回声囊肿，呈现OHSS样表现，腹水很少甚至无腹水。非医源性无腹水的OHSS也是该疾病的特异性表现之一。因E2水平较高子宫内膜增厚常见。核磁共振(MRI)可见鞍区腺瘤样改变，低T1高T2加权像，体积过大可侵犯海绵窦，压迫视交叉。

2.诊断与鉴别诊断：临床特征及辅助检查都可提供临床诊断线索，尤其性激素及影像学的特异性表现。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)刺激试验可协助临床诊断：单次GnRH-a给药能在20～30 min内提升LH及FSH水平，但FGAs患者这一反应消失。手术切除垂体瘤组织后FSH/LH免疫组化检查阳性是确诊依据[3]。

女性患者仅根据FSH及LH水平来鉴别FGAs比男性困难，尤其45岁以上女性，因卵巢功能下降对FSH不敏感，所以常不表现出OHSS的临床特点。发现鞍区占位的绝经后女性，即使有FSH和/或LH水平升高也无法判断是绝经后的正常生理表现还是FGAs导致，除非出现FSH水平异常升高、而LH水平降低的情况可作为诊断线索之一。

FGAs与多囊卵巢综合征(PCOS)都有月经紊乱、卵巢多囊样改变，两者的鉴别诊断详见表1。FGAs是OHSS发生的原因之一，但临床常见的OHSS通常是医源性的，在诱导排卵尤其IVF过程中易发生，且OHSS常伴明显腹水征，E2升高的同时FSH明显降低。而FGAs引发的OHSS虽有OHSS的卵巢表现，但无腹水征，且E2升高不伴FSH降低。

表1 FGAs与PCOS的鉴别诊断

3.治疗及预后：经蝶窦肿瘤切除是首选治疗[17-19]。如果肿瘤复发或残留，可考虑再次手术或放疗[6，20]；不推荐药物治疗[21-22]。手术彻底切净的FGAs预后良好，最长有随访5年无复发的报道[23-24]。手术后内分泌功能可重建，月经紊乱、卵巢多房囊肿无需治疗自然消退，甚至可自然妊娠[25-26]。手术后可能会出现垂体功能低下的并发症需密切监测。青春期前女童切除肿瘤后性早熟症状可达到完全或部分缓解。

二、异位分泌FSH肿瘤

超生理剂量的FSH分泌可来自于FGAs，也可来自于异位分泌FSH的肿瘤，继发于FSH异位分泌导致OHSS是一种极罕见的临床疾病，偶见个案报道。Burgos等[27]报道1例26岁女性因腹痛腹胀就诊于妇科，阴道超声发现右侧卵巢增大14 cm×12 cm，内见多分隔囊肿；因误诊为“卵巢囊肿”先后进行了两次腹腔镜囊肿剔除术、两次超声引导下经阴道囊肿穿刺术，也曾予GnRH激动剂、拮抗剂、大剂量复方口服避孕药等治疗均无效。超声穿刺后性激素检查示：FSH 9.3 U/L，LH<1.5 U/L，E2314 pg/ml(1 152.38 pmol/L)；垂体MRI未发现明显异常，最终计算机断层扫描胸腹盆腔时发现位于胸腺的肿瘤10 cm×7 cm×7 cm。胸部外科手术后病理证实为分泌FSH的类癌，术后2个月所有症状特征均消失。由此病例可知，位于前纵隔的异位分泌FSH的神经内分泌肿瘤也可通过刺激卵巢使患者出现性激素分泌异常及OHSS的症状。该疾病同样具备FSH异常分泌的临床特点，因原发病变罕见为诊断带来困难。

三、Van Wyk-Grumbach综合征(VWGS)

VWGS是继发于原发性甲状腺功能减退症(primary hypothyroidism，PH)的一组综合征，多见于长期PH未及时诊治的青春期前后儿童，以乳房发育、性早熟及卵巢多房囊肿为临床特征。性早熟表现为骨龄延迟和同性不完全性早熟[28]。目前在全世界范围内的散发病例报道超过100例[29]，常被误诊为儿童垂体瘤、卵巢肿瘤、特发性中枢性性早熟等。

下丘脑-垂体-外周内分泌系统是神经内分泌系统的重要组成部分。下丘脑的神经内分泌系统分为大细胞系统和小细胞系统，大细胞系统主要位于视上核和室旁核，作用于神经垂体产生缩宫素和血管加压素，小细胞系统起源于不同的下丘脑核，也称作“促垂体区”，作用于垂体前叶的腺垂体，调控肾上腺、甲状腺、性腺、生长激素和PRL的分泌。腺垂体分泌的3种糖蛋白激素：促甲状腺激素(TSH)、FSH和LH，除解剖部位相同外，在化学结构上也相似，都是双链二聚体糖蛋白，α亚基结构相同，β亚基结构不同。由于解剖及化学结构上的密切关系，使得神经内分泌各个系统间会产生相互影响。长期甲状腺功能减退刺激促甲状腺素释放激素(TRH)及TSH分泌，因TSH、FSH、LH结构相似，垂体激素反馈机制间存在相互重叠作用，刺激TSH细胞的同时刺激FSH分泌[30]，进而刺激卵巢多房囊肿形成。TRH同时刺激催乳素细胞增生，PRL升高至溢乳，所以也有误诊为垂体催乳素瘤的报道[31]。

1.临床特征及辅助检查：因青春期前长期PH，患者有典型的甲状腺功能减退面容，生长迟缓，骨龄延迟，患儿阴毛、腋毛不发育[32]，因FSH升高刺激卵巢多个卵泡生长，多房囊肿形成，同时过多分泌的E2刺激乳房发育、阴道出血[33]，可继发垂体瘤样增生。有患儿因严重PH甚至发生急性肠梗阻，由于缺少对该病的认知，进行了本不应实施的外科“肠梗阻”手术治疗，还有甚者切除了卵巢[34]。生化检测常呈现低游离甲状腺素(FT4)、高TSH、PRL及E2的特点。CA125及α甲胎蛋白轻度升高，可能与卵巢囊肿形成、腹膜炎症、长期甲状腺素水平过低或肾小球清除率下降[35]、血清肌酐水平增加[36]有关。影像学检查示骨龄发育延迟，卵巢囊肿，并继发垂体瘤样增生。

2.诊断：若女性患儿在出现性早熟的部分特征如乳房发育及阴道流血，但无性早熟常见的生长迅速、骨龄提前，反而表现为生长减速、骨龄落后，有些甚至发现伴有卵巢囊肿及垂体增生，出现上述特点的情况下，应筛查甲状腺功能，结合病史、临床表现及实验室检查对疾病进行综合判断，给出准确诊断。若患儿符合上述特征，诊断VWGS后，需要给予甲状腺激素替代治疗；若激素治疗后患儿临床症状明显改善，增生的垂体缩小、卵巢囊肿缩小甚至消失，则可确诊为VWGS[2]。VWGS存在多种矛盾：甲状腺功能低下通常与青春期延迟有关，而在VWGS却导致性早熟；通常在性早熟患者中伴有骨龄过大，而在VWGS患者中却出现骨龄延迟；低甲状腺素会引起毛发稀疏，但在此类患者中却出现毛发浓密现象。这些矛盾的症状都可以作为临床诊断线索。

3.治疗及预后：VWGS针对病因的治疗首选甲状腺激素替代治疗。甲状腺功能随着替代治疗的实施得以恢复，因甲状腺功能低下而引发的垂体增大及卵巢囊肿都可得到缓解，体积缩小直至消失。实验室检查发现曾经呈现异常状态的PRL、性激素水平均恢复至正常；原本异常发育的身高、骨龄及性发育都是可逆的，均可恢复至同龄儿的正常水平。

综上所述，凡可能引起促性腺激素异常分泌的疾病，都可能刺激卵巢出现相应的症状特征，临床中以月经异常、腹胀、腹痛、OHSS等为主要临床表现，辅助检查可见E2升高的同时无FSH受抑制。目前已知的可引起上述特征性表现的疾病主要包括FGAs、异位分泌FSH的肿瘤及VWGS，它们通过肿瘤直接或间接刺激分泌过多的FSH。因原发病变隐蔽、临床发病率低，所以极易误 诊、漏诊，甚至给患者带来本无需实施且无效的手术创伤。但在了解了上述疾病特点后建立正确认知，给出及时准确的诊断并不难，这对后续针对病因的治疗和取得满意的疗效及预后非常重要。