血脂异常与老年心房颤动相关性研究进展

刘洪娅，柯大智

（重庆医科大学附属第二医院老年医学科，重庆）

0 引言

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床最常见的快速型心律失常之一，临床症状多样，常常表现为胸闷、心悸、活动耐量下降等，常常伴有不良预后（如脑卒中及相关血栓栓塞性事件、进行性心力衰竭、认知水平下降、肾功能不全、心肌梗死等）。房颤的患病率及发生率随年龄增长而逐步增加[1]。以低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或总胆固醇（total cholesterol，TC）升高为特点的血脂代谢异常是动脉粥样硬化性心血管病（arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）的重要危险因素。研究表明血脂代谢异常与动脉粥样硬化、高血压等疾病的发病紧密相关，在临床上房颤又与多种心血管疾病共存，房颤与血脂异常具有复杂的关联。而他汀类药物是预防ASCVD的关键，其所具有的抗炎抗氧化作用在对房颤具有积极作用，现就将近年来关于房颤与血脂相关性研究及他汀类药物在房颤中的应用做以下概述。

1 心房颤动与血脂相关性研究现状

目前大多数关于房颤与血脂关系研究，研究对象多为房颤总体，少有不同类型房颤之间的对比研究，也缺乏研究瓣膜性心房颤动与非瓣膜性心房颤动患者血脂水平的对照研究。就房颤总体而言，曹腾飞[2]等人完成的房颤与非房颤患者血脂水平的病例对照研究，通过对598名房颤患者资料的回顾性分析，发现LDL、高密度脂蛋白（high density lipoproteins，HDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）与房颤的发生呈负相关。在一项关于高血压患者血脂与新发房颤关系的研究中[3]，结果显示高血压患者TC和LDL水平升高，新发房颤风险反而降低，而房颤与HDL、TG水平未见明显关联。目前也有一部分研究细化探讨阵发性心房颤动（paroxysmal atrial fibrillation,PAF）和非阵发性心房颤动（nonparoxysmal atrial fibrillation,NPAF）与血脂之间的关系，研究结果差异较大。曾国良[4]等人关于非瓣膜性心房颤动患者血脂水平的研究，发现HDL与PAF呈负相关，LDL与NPAF（包括持续性心房颤动和永久性心房颤动）呈负相关。曹腾飞[2]等人的研究发现在PAF亚组，HDL、LDL 水平与PAF发生呈负相关，未发现TG与PAF有明显相关性；在NPAF亚组（包括持续性心房颤动和永久性心房颤动），HDL、LDL、TG均与NPAF呈负相关。2018年发表的另一组关于房颤与血脂水平的病例对照研究[5]，将受试人群分为PAF亚组及持续性心房颤动（persistent atrial fibrillation，CAF）亚组进行分析，结果显示TC、TG与PAF呈负相关，未发现HDL、LDL与PAF有明显相关性；而在CAF亚组中，TG、LDL、HDL与CAF呈负相关。综上所述，就房颤总体而言，支持房颤患者血脂水平普遍下降，尤其是LDL水平；就PAF患者血脂水平而言，迄今已有研究差异性较大，未得到较为统一的结论；就NPAF患者的血脂水平而言，同样支持低LDL水平增高房颤的发生率，低脂蛋白血症可能增加患者对房颤的易感性，这可能与研究设计及偏倚相关。在上述研究中，受试者平均年龄大于60岁以上，我们观察到房颤组与对照组相比，年龄更大，NPAF组年龄大于PAF组，且随着由PAF进展至NPAF，血脂水平下降幅度也越大。

2 血脂各成分与心房颤动的关系

血脂是血清中TC、TG和类脂等的总称，血脂必须与载脂蛋白结合形成脂蛋白，溶于血后才能被运送至组织进行代谢，脂蛋白分为乳糜微粒、极低密度脂蛋白、中间密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。根据目前的研究结果血脂中各组分与房颤的关系各不相同。

2.1 HDL与心房颤动

HDL有多种来源，主要是由肝脏合成，经研究证实HDL具有逆转录胆固醇、抗炎、抗氧化、改善内皮细胞功能失调等多种生理功能[6]，现已普遍认为HDL是人体内重要的心血管保护因子。目前有越来越多的证据表明房颤患者血清炎性物质升高，心房肌组织存在炎性细胞浸润[7]，说明炎性反应在房颤的发生发展中起到重要作用。HDL降低会促进炎性反应，增加房颤的发生风险。值得注意的是，早有研究发现单纯升高HDL水平并不能改善动脉粥样硬化，也不能降低心血管事件发生率[8]。只有正常的HDL才具有保护心血管的作用，若机体处疾病状态（如冠心病、糖尿病、风湿性关节炎、心脏外科手术、衰老及其他代谢疾病）会导致HDL正常功能发生变化[9]，失去原有的心血管保护功能，失功能的HDL（又叫趋炎性HDL）反而会损伤心血管系统，增加房颤的发生几率。

2.2 TC、TG、LDL与心房颤动

既往大量研究证实降低LDL水平可显著减少ASCVD的发病及死亡危险，TC、TG的增高与ASCVD发病危险的升高也存在一定关联。但在房颤患者血脂水平研究中TC、TG、LDL水平反而下降，在老年患者中这种现象更为显著，这与我们一贯的思路相违背，此种“反常现象”可能与下面因素相关：

（1）年龄：房颤的发病率随年龄增长而增高，房颤的流行病学已证实这一点，但随着年龄的增长，血浆中TG、HDL水平反而有下降趋势[2]。衰老会造成心肌细胞活性降低、心肌顺应性降低，引起心房重构、电生理活动紊乱而导致房颤的发生[10]。

（2）甲状腺激素水平：Gammage[11]等人研究表明超过65岁以上的甲状腺功能正常的老年人群中，血清游离甲状腺素水平是发生房颤的独立危险因素。甲亢患者长期处于交感神经兴奋、高代谢状态，常常合并房颤。且甲亢患者的TC和LDL水平普遍偏低，Abonowara等人研究也显示TSH的抑制治疗与AF的高患病率相关[12]，在老年人群中更为显著。

（3）炎症反应：炎性反应在心房颤动发生和发展中起到重要作用，通过炎症和氧化应激作用，影响心房的结构及电生理重构,从而导致AF的发生。LDL具有防止细菌粘附，抗内毒素和抗炎的功能[13]。心房颤动状态的持续存在可消耗LDL，形成恶性循环，进一步维持心房颤动的发生。

（4）细胞膜的稳定性：体外研究表明，胆固醇既可以通过调节一些可能参与房颤发生的离子通道的分布和功能（如Kv1.5钾通道[14-15]）来影响房颤的发生发展，也可以通过影响细胞膜特定脂质起到预防房颤的作用[16]。

3 他汀类药物对心房颤动干预的研究进展

炎症和氧化应激作用可导致心肌细胞及细胞外间质变性、坏死、增加纤维化及瘢痕形成，改变心房原有的电学和结构特性形成重构，从而促进房颤的发生和发展[17]。有大量研究证实他汀类药物具有抑制炎性因子的作用，在房颤管理指南中[18]，使用他汀类药物作为上游治疗主要是考虑用于房颤的一级预防，他汀类药物对房颤的干预是目前研究的热点。

3.1 他汀药物的药理作用和机制

他汀类药物是HMG—CoA还原酶抑制剂药物，是体内胆固醇合成重要的限速酶。在肝脏中竞争性地抑制胆固醇的生物合成，继而上调细胞表面LDL，加速血清LDL分解代谢，此外还能影响VLDL合成。因此他汀能显著降低TC、LDL水平，也能降低TG水平和轻度升高HDL水平，从而发挥其心脏保护效果。但他汀类药物除降低胆固醇的作用外，还有许多其他的非降脂作用，包括改善血管内皮功能、增加一氧化氮的生物利用度、抗氧化、抗炎、抗血小板、稳定动脉粥样硬化斑块等多种作用[19]。

3.2 他汀药物在心房颤动中应用的研究现状

近年来针对他汀药物对心房颤动的预防和治疗作用的研究中，结果不甚相同，且存在较大争议。2017年一项关于他汀类药物在房颤患者中的应用及不良结局的回归分析中[20]，进行了1年的随访观察，结果发现他汀类类药物能改善房颤患者的预后，并与较低的全因死亡风险独立相关。其研究数据也表明，在老年房颤患者中，他汀类药物治疗似乎有助于减少心血管疾病和全因死亡。马丽[21]等人关于他汀药物对房颤患者射频导管消融术后早期复发的相关研究,他汀组予以瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治疗，随访后发现他汀组患者TC和LDL水平降低，结果支持他汀类药物在降低房颤患者射频导管消融术后早期复发方面的积极作用。一项关于氟伐他汀在非瓣膜性房颤患者应用的研究中[22]，随机将患者分为氟伐他汀组（80 mg氟伐他汀，每日1次）和对照组（安慰剂，每日1次），两组均未使用胺碘酮或其他抗心律失常药物，进过24个月的随访，发现接受氟伐他汀治疗的患者血清TC和LDL水平降低，氟伐他汀治疗不能延缓房颤由阵发性房颤发展为永久性房颤，但可以减少PAF的复发和心功能不全的发生。在老年人群中，患者常常合并多种心血管及其他系统疾病，在一项关于他汀类药物预防冠心病心力衰竭患者心房颤动的疗效观察的研究中，并没有发现他汀类药物对冠心病患者房颤发生率有影响，但在一部分慢性心力衰竭患者中房颤发生率降低[23]，但也有少数研究不支持他汀在房颤干预过程中的积极效果，如一项关于降脂对无症状主动脉瓣狭窄患者新发心房颤动的研究[24]，随访后发现辛伐他汀的使用与新发房颤无关。综上所述，他汀类药物对房颤的干预效果无统一定论，这可能与统计学的差异性、研究设计的偏差有关。就目前现有大部分研究和临床实践表明他汀药物在预防房颤的发生、复发、改善预后是有利的。这可能与他汀类药物所具有的抗炎、改善心肌功能、减少心房重构、抗氧化的作用相关。

4 总结

目前大部分关于血脂异常与心房颤动相关性研究结果支持房颤患者血脂水平普遍下降，尤其是LDL水平，且血脂水平随着房颤的进展而不断降低，在老年人群中此类现象更为显著。而他汀类药物能降低房颤患者的LDL及TC水平，这两者似乎是对立的，但迄今大部分研究支持他汀在房颤干预的积极效果，这种现象可能与心血管疾病、血脂、房颤三者关系的复杂性有关，仍然需要大量大规模的随机对照临床实验来证实。房颤虽然已经经过几个世纪的研究，但房颤在不同患者中的病因仍需要更多证据支持，年龄是房颤的独立危险因素，需进一步研究在老年人这一特殊群体房颤的主要病因及机制，从而总结出老年房颤的治疗特点。有研究表明目前他汀类药物在中国房颤患者中的应用严重不足，尤其是在10年预测ASCVD风险≥5%、40-79岁LDL处于70-189mg/dL水平和糖尿病患者中[25]。这从侧面上说明，我国国内目前大部分对房颤的治疗侧重于在预防卒中、控制心室率、维持窦性心律方面上，而忽略了房颤患者作为一个整体合并疾病及危险因素的重要性。老年人常常合并多种心血管疾病危险因素，随着病程的发展，阵发性房颤常发展为慢性房颤，后期心脏性死亡及脑卒中的风险大大增加。2019年ESC/EAS血脂异常管理指南[26]建议全面评价ASCVD总体危险是防治血脂异常的前提，推荐对老年人更积极的使用他汀类药物。但应综合评估老年患者伴随的心脑血管疾病、肝肾功能、药物之间的相互作用和预期寿命等情况谨慎使用。