冬虫夏草及其制剂治疗肾脏病的机制及临床应用

王宁宇，高艳霞

(山西省中医药研究院，山西 太原)

0 引言

当今,肾脏病的发病率越来越高,虫草制剂广泛用于肾脏病治疗。现阶段虫草制剂主要为“金水宝胶囊”、“百令胶囊”、“至灵胶囊”等人工发酵技术生产冬虫夏草的无性型制剂[1]。其通过调节免疫功能，改善人体代谢，调控肾小球、肾小管、肾间质的病变，从而降低蛋白尿，改善肾功能，减轻病理改变，保护肾脏,其作用引起肾脏病界广泛关注。本文通过实验及临床两方面，查阅关于虫草制剂对于肾脏病的研究文献，归纳其在肾脏病实验及临床方面的研究及进展。

1 动物实验研究

1.1 细胞水平研究

肾小管具有重吸收与排泌作用。研究表明，自噬相关AMPK/ULK1信号活性可以在上游调控肾小管上皮细胞衰老，刘不悔[2]等行体外细胞学研究，对于D-gal 诱导的肾小管上皮细胞衰老模型，予不同剂量的虫草菌丝，能不同程度抑制AMPK/ULK1信号活性，提高自噬水平。这可能是虫草抗细胞衰老的靶点。也有研究发现，TGF-β/Smads信号通路对肾脏纤维化起重要作用，李辉[3]通过细胞生物学实验显示环孢素A诱导大鼠肾小管上皮细胞株后其增殖率下降，百令液提取参与肾小管上皮-间充质细胞转换进程,能部分阻断TGF-β/Smads信号通路，24h后可拮抗上述反应，促进肾小管上皮细胞活力。公伟等[4]采用冬虫夏草菌丝体提取物干预腹腔注射顺铂制备小鼠的急性肾损伤模型，结果显示冬虫夏草菌丝体可缓解小鼠肾脏肾小管细胞肿胀及管腔扩张，减少上皮细胞刷状边缘缺失，减少蛋白管型，其机制可能与冬虫夏草可有效调节Bcl-2 /BAX 之间的平衡，进而抑制下Caspase-9的表达有关，从而减少细胞死亡。说明冬虫夏草能下调TGF-β/Smads的表达，对药物肾毒性有拮抗作用，能减轻毒物导致的急性肾小管损伤，促进肾小管上皮细胞再生，并促进细胞增殖。

1.2 对糖尿病肾病模型的研究

研究发现氧化应激产生的活性氧簇是糖肾发病机制的共同通道，介导了足细胞损伤。韩小娟利用[5]高脂软食+小剂量链脲佐菌素腹腔注射诱发的糖尿病肾病大鼠，在干预10周后，观察虫草多糖成分对血糖、血脂、血压尿蛋白均有影响，可明显降低模型鼠糖化血红蛋白及随机血糖水平；对收缩压与舒张压有不同程度的降低；可改善代谢趋势，降低TG、LDL-C，升高HDL-C；可降低尿微量白蛋肌酐比值，保护肾脏功能。其可能与虫草抗氧化损伤,减少P-JNK蛋白表达，发挥抗皮质凋亡效应。李丽晶等[6]利用链脲佐菌素造模糖尿病肾病小鼠，发现冬虫夏草干预组胰岛素抵抗指数下、空腹血糖、糖化血红蛋白、尿蛋白定量、血肌酐水平降低，减轻肾小球病理改变，下调足细胞标志蛋白nephrin、podocin、WT-1表达，保护足细胞。综上，冬虫夏草及其制剂通过抗氧化应激，减轻足细胞凋亡，对糖肾起保护作用。减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素降糖水平，通过降血压、调血脂等机制对糖肾延缓作用。

1.3 对IgA肾病模型的研究

IgA肾病是系膜区IgA为主伴的免疫复合物的沉积。研究显示，虫草能抑制系膜细胞增殖，清除循环免疫复合物，甚至对免疫细胞有一定影响。Lin等[7]运用肺炎链球菌C多糖诱导IgA模型产生。予IgA肾病肾病模型大鼠以以1%的多糖F2组分（虫草实体中分离出的粗甲醇提取物）干预及进一步分离纯化的H1-A成分可以减轻肾脏病理损害，免疫荧光镜下系膜区IgA及C3沉积减少，光镜下系膜细胞及系膜基质增殖减轻。黄燕萍[8]等通过冬虫夏草干预IgA肾病模型大鼠，通过碳粒阔清实验测定具噬细胞吞噬功能强弱，发现在干预后13周可明显减轻尿红细胞、尿蛋白定量，说明冬虫夏草可以促进巨噬细胞吞噬能力，减少IgA肾病模型大鼠系膜区免疫复合物沉积。总之，虫草能阻止系膜细胞增殖活化，抑制巨噬细胞功能，对IgA治疗提供新思路。但发现不同极性溶剂，不同提取物效果强度不一，需行进一步研究[9]。

1.4 对肾脏纤维化模型研究

肾脏逐渐纤维化是多种肾脏病进展至终末期肾脏病的共同病理过程。TGF-β1是肾小管间质纤维化的重要细胞因子之一,α-SMA是成肌纤维细胞的标记物。研究发现，虫草具能调控TGF-β/Smad通路传导，缓解肾纤维化。闵亚丽等[10]采用单侧输卵管结扎术致肾小管间质纤维化大鼠模型，经过冬虫夏草提取液干预后可下调TGF-β1及α-SMA的表达，抑制成纤维细胞、肾小管上皮细胞向成肌纤维细胞的表型转化，从而起到防治肾小管间质纤维化的作用。ZHAO等[11]发现百令胶囊能在12周前降低α-SMA及TGF-β1的表达，改善肾脏纤维化，但在17周后随着纤维化加重，无明显差异。但研究发现，其作用机制并不单一，还可能调控PPARγ /RARSS信号通路，AMPK/mTOR等多条信号通路，共同发挥作用[12]。

2 临床研究

2.1 慢性肾小球炎

结合细胞学及动物模型研究，冬虫夏草可减少肾小球免疫复合物沉积，增强免疫力减少感染，对慢性肾炎综合征蛋白尿缓解、延缓肾功能进展起重要作用。马振等[13]在慢性肾炎患者的治疗中,运用常规治疗厄贝沙坦的基础上予百令片50例，治疗18月，与未加用例百令片47例进行比较，结果发现前者的24h尿蛋白定量、蛋白尿、血肌酐较后者明显降低，且白介素-6也明显降低，发挥免疫调节作用。吕丽萍[14]分别给慢性肾炎患者予缬沙坦40例或缬沙坦加服百令胶囊40例，治疗12周后，结果显示治疗前后都能降低两组尿蛋白定量（P＜0.01），且加用百令胶囊组下降更明显（P＜0.05）。但大部分文献发现只对轻中度蛋白尿治疗作用明显。

2.2 肾病综合征

根据动物模型研究分析，冬虫夏草通过上调nephrin基因表达，从而保护肾小球基底膜电荷屏障及足细胞，提高免疫力，对肾病综合征患者发挥治疗效应。闵睿等[15]治疗原发性肾病综合征时，在激素、免疫抑制剂、抗凝及抗血小板等常规治疗的基础上加用金水宝，治疗6个月后，结果显示30例肾病综合征患者24h尿蛋白定量和尿蛋白定性显著降低，而未加用金水宝胶囊的30例对照组下降不如前者，且行T细胞亚群监测，两组CD4/CD8水平都明显升高，证明金水宝胶囊能提高患者免疫功能，增强疗效。综上，虫草制剂有显著的提高治疗效果、降低感染率、缩短起效时间的辅助作用。

2.3 糖尿病肾病

结合动物模型，发现虫草具有降糖、降压、降脂等作用，延缓肾小球硬化及肾间质纤维化，控制糖尿病肾病。张洁等[16]给35例早期糖尿病肾病患者在常规降血糖治疗基础上加用发酵冬虫夏草菌粉，治疗12周，与未用发酵冬虫夏草菌粉32例相比，结果显示前者能显著减少尿微量白蛋白水平，尿ACR明显降低，对早期糖尿病肾病有较好的效果。王智深等[17]对106例2型糖尿病患者在控制血糖治疗的基础上加用虫草素制剂治疗，结果发现，加服虫草素制剂53例治疗8周后其24h尿蛋白排泄率、肿瘤坏死因子-α、血压、血脂比未加服组显著降低。通过常规降糖方案治疗及联合虫草能阻止或延缓糖尿病肾病病情的进展。但大部分文献未设置单独虫草对照组。

2.4 慢性肾衰竭

结合动物模型及细胞学研究，虫草制剂通过各种通路，延缓纤维化，降低慢性肾衰高危因素，减缓并发症，从而延缓肾损害。刘泽辉等[18]通过检索国内外知网、万方、维普、Medline、PubMed等数据库，纳入系统评价文献17篇，患者1570名，进行质量评分。Meta分析，百令胶囊治疗慢性肾衰有一定临床疗效，提高有效率，降低尿素氮水平。陈伊莉[19]通过收集近10年来人工虫草制剂联合常规治疗干预慢性肾衰竭的合格临床试验25个，2217例患者，通过系统评价，发现虫草联合常规治疗，能提高肾小球滤过率，明显改善血脂、血清白蛋白、及微炎症（白介素-6）的指标。虽改善肾衰患者生存质量，延缓肾功进展的作用明确，但其未进行分期，没有得出具体肾脏病分期与药物疗效之间的关系。

2.5 肾移植

肾移植是治疗终末期肾脏病的有效手段。研究发现虫草制剂具有一定抗免疫排斥作用，能改善肾移植并发症，保护肾功能。丁辰光[20]等对肾移植术后患者运用2种免疫抑制方案方案，一组为霉酚酸酯加环孢素A或他克莫司加泼尼松，共42例，另一组和上一方案加用百令胶囊。结果显示在移植肾存活率、急慢性排斥反应发生率上差异并无统计学意义。而使用百令胶囊患者在术后12周环孢素、他克莫司用量明显降低；12-48周尿常规RBC、WBC数量，转氨酶指标明显降低，血清白蛋白显著增加；淋巴细胞恢复时间提前。梁方芳等[21]对慢性移植肾病白细胞减少的72例患者治疗，基础免疫抑制方案为霉酚酸酯+他克莫司+激素。分为隔离组（运用粒细胞集落细胞刺激因子和鲨肝醇）、百令低剂量组（1g Tid）、百令高剂量组（2g Tid）各24例。观察2周，发现百令胶囊可促进白细胞恢复、减少感染发生、降低尿微量白蛋白，且有剂量依赖关系。但余佐华[22]通过mate分析发现其在肾移植术后减轻急性排斥反应无统计学意义。

3 祖国医学研究

冬虫夏草（又名虫草、冬虫草、中华虫草）是冬虫夏草菌寄生于蝠蛾幼虫上的子座与僵虫菌核（幼虫尸体）的复合体。其为补虚类中药，用药历史并不长。最早记载于清代·吴仪落得《本草从新》，书中指出其有“甘平保肺益肾，止血化痰，已劳嗽”的作用。最新第九版中药学载，药性：甘，平。归肺、肾经。功效：补肾益肺，止血化痰。应用：肾精亏虚，阳痿遗精，腰膝酸痛；久咳虚喘，劳嗽痰血[23]。

皱云翔认为，肾脏病的发生有内外因两方面决定。内因为人体肾气不足，外因为外感六淫的侵袭。提出“补气养血，化瘀温肾”治疗大法。常用冬虫夏草、人参、黄芪、茯苓、牛膝、甘草合金匮肾气丸等组方，且介绍了药食同源的的经验，如“虫草炖老鸭”等食谱。

吕仁和[24]认为肾气亏虚是慢性肾脏病的根本原因，不断虚损劳衰，降慢性肾脏病分为虚损期、虚劳期、虚衰期。治疗补气贯穿始终，根据正气亏损轻重，选择冬虫夏草、黄芪、太子参、杜仲、鹿角霜、山萸肉等温补药物，辅以清热、利湿、行气等辨证治疗。

宋立群[24]慢性肾衰竭的病机为脾肾亏虚，邪实内聚，导致气机反作，升降失常，从升降浮沉角度认识慢性肾衰竭。创立虫草肾茶方,冬虫夏草主升，大黄主降，加用猫须草、水蛭、甘草等升降并用，寒温同炉，调理气机，恢复升降秩序。

总之，冬虫夏草起到补虚损、益精气的作用。只要辨证为肺肾气虚都可以运用在肾脏疾病中。如：慢性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病、慢性肾衰竭等原发或继发疾病。但有表邪者不可使用。

4 结语

综上所述，虽已经证实冬虫夏草及其制剂在治疗肾脏病上具有多靶点多环节作用的特点，但大多数是联合其他药物治疗的临床研究。且已有的研究存在实验设计科学性与严谨性不足、缺少单个大样本随机对照实验等质量欠佳的缺点。因此需用现代医学知识和技术,对其有效成分及作用机制进行进一步深入研究。