非小细胞肺癌预后相关因素的研究进展

张妍妍，姚俊涛

(1.西安医学院，陕西 西安；2.西安交通大学医学院附属陕西省肿瘤医院，陕西 西安）

0 引言

肺癌的发病率和死亡率居于所有癌症之首，占所有新发癌症的11.6%和所有癌症死亡的18.4%，其中NSCLC约占85%[1]。肺癌患者就诊时往往已发生转移而处于癌症晚期，预后较差，5年生存率不到15%[2]。TNM分期是NSCLC公认的预后因素，但它无法准确预测所有肺癌患者的预后。因此，定义新的有效的预后标志物对肺癌的诊治具有指导性意义。本文就可能影响NSCLC患者预后的相关因素进行综述，以便对改善NSCLC患者的生存提供一定的帮助。

1 个体相关因素

1.1 年龄

年龄被认为是肺癌患者存在异质性的重要原因之一，高龄与不良预后有关，老年患者表现出更高的死亡率及死亡速率。研究发现年龄是NSCLC患者预后的独立危险因素，转移的风险几乎是年轻患者的两倍，淋巴结转移和远处转移的风险均增加[3]。年轻人有更好的预后，因为年轻患者可以更好地耐受治疗，如手术和放化疗，而老年癌症患者生理储备降低，化疗药物不耐受、疾病进展和死亡率相应增加，术后并发症的风险也随之增加[4]。Kawaguchi T等[5]发现年龄不影响从不吸烟患者的预后，但对吸烟患者的预后存在不利影响（HR=0.999；95%CI：0.981-0.998；P=0.0129）。

1.2 性别

全球范围内，肺癌是男性癌症死亡的主要原因，是女性癌症死亡的第二大原因[1]。性别是NSCLC患者预后的重要因素，老年男性晚期NSCLC患者的总生存期（Overall survival，OS）较差[6]。一项全国性队列研究详细描述了NSCLC预后中的性别差异，表明不论年龄如何，男性肺腺癌的预后都比女性差；除IIIA期外，所有男性肺鳞癌患者均表现出了生存劣势[7]。因此，NSCLC生物学中的性别差异值得进一步研究，可以预防或延迟癌症死亡。

1.3 吸烟

吸烟是公认的罹患肺癌的危险因素，与肺癌发病率和死亡率密切相关，控烟和戒烟可以改善肺癌患者的预后。癌症统计数据发现，在烟草流行且使用较早的国家中，肺癌的发病率较前下降，而在之后使用烟草的国家中，肺癌的发病率却不断上升[8]。绝大多数肺癌是由吸烟引起的，另外一部分是由被动吸烟引起的。肺癌病理类型吸烟者以鳞癌、小细胞癌为主，不吸烟者以腺癌为主[9]。大多数研究表明，不吸烟者的预后明显好于吸烟者，寿命比吸烟者更长[5]，是重要的有利预后因素（HR=0.880，95%CI：0.797-0.970；P=0.0105）[10]。因此，吸烟状况应纳入NSCLC治疗的临床决策过程中。

2 肿瘤相关因素

2.1 基因突变状态

表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC中最重要的驱动基因之一，在超过60%的NSCLC中表达，已成为NSCLC的重要治疗靶标[11]。超过90%的EGFR驱动突变是19-del或21-L858R[12]，且19-del突变的预后要好于21-L858R突变[13]。有研究表明外显子19和外显子21突变的患者OS之间没有显著差异（P＞0.05），而外显子18突变患者的OS低于外显子19和外显子21突变（P＜0.05）；EGFR基因突变在肺腺癌患者中具有重要的预后和治疗意义，野生型患者的死亡风险是EGFR突变型患者的2.4倍[14]。有Mate分析表明[15]，EGFR基因突变是患有脑转移的NSCLC患者OS的重要预测因素，可以作为NSCLC脑转移患者预后评估的有用指标。

2.2 组织学标志物

2.2.1 Ki-67

Ki-67是一种与DNA结合的核蛋白，在增殖细胞的整个细胞周期中表达，参与细胞的增殖调控。一项Mate分析结果表明[16]，Ki-67指数较高的NSCLC患者有较差的OS（HR=1.95,95%CI：1.43-2.66，P＜0.0001）和无病生存期（disease-free survival，DFS）（HR=3.12，95%CI：2.17-4.48，P＜0.00001）；在 亚 组 分 析 中，高Ki-67指数与I期肺腺癌的不良预后显著相关。另有Mate分析得出同样的结果[17]，Ki-67高表达在NSCLC患者中与较差的预后相关联（OS，HR=1.59，95%CI：1.35-1.88，P＜0.001；DFS，HR=2.21，95%CI：1.43-3.42，P＜0.001）。还有研究表明Ki-67阳性表达可能对EGFR野生型NSCLC患者的预后产生不利影响[18]，与更高的死亡和复发危险相关（HR=2.19，95%CI：1.30-3.70；HR=1.92，95%CI：1.07-3.46）。

2.2.2 甲状腺转录因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）

TTF-1是组织特异性基因的调控转录因子，已经认为它是肺腺癌的特定标记。有研究结果则表明TTF-1过表达是非鳞状NSCLC患者有利的预后指标[19]（P＜0.00001）。同样有研究观察到TTF-1过表达对NSCLC患者的生存具有有利的影响[20]（HR=0.49，95%CI：0.42-0.55，P=0.001）。Schilsky JB等[21]表明TTF-1阳性患者相对于TTF-1阴性患者的OS更长（P＜0.0001）。Park JY等[22]发现无论是否存在EGFR突变，IV期肺腺癌患者中TTF-1过表达都是OS和无进展生存期（progress-free survival，PFS）的良好预后指标。

3 血清学相关指标

3.1 C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP是使用最广泛的全身性炎症标志物之一，该炎症标记物在恶性肿瘤患者中也有可能增加，可能源于肿瘤坏死或局部组织损伤。作为炎症标志物，CRP可能会增加与炎症相关的癌症风险，可能促进肿瘤进展。Mssago等[23]发现，对于非鳞状NSCLC，CRP是独立的不良预后因素。另有研究表明CRP升高与NSCLC患者较差的生存有关，可能被用作NSCLC的预后生物标志物[24]。一项前瞻性队列研究发现CRP水平可预测NSCLC患者的生存[25]。最新研究结果表明[26]，较高的CRP水平与不良预后有关，可作为NSCLC化学治疗患者的独立预后因素（HR=1.77，95% CI：0.73,4.26）。因此，高水平的CRP与NSCLC的不良预后相关，在癌症进展中可能起着重要的作用。

3.2 纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）

FIB是由肝上皮合成的主要急性期蛋白，通过支持肿瘤细胞粘附而促进肿瘤新血管生成，在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移中起重要作用[27]。有研究证实了NSCLC患者血浆FIB水平升高与不良预后之间的关系[28]。一项Mate分析[29]结果表明，肺癌患者血浆FIB水平升高与OS（HR=1.38，95%CI：1.22-1.55，P＜0.001）和DFS/PFS相关（HR=1.29，95%CI：1.01-1.65，P=0.042），可能是NSCLC患者恶化的指标。Hamid UI 等[30]发现血浆FIB水平异常患者的OS较差，是NSCLC患者生存的独立预测因子。因此，可以将血浆FIB整合到日常临床使用中。

3.3 乳酸脱氢酶（lactate deshydrogenase，LDH）

LDH是催化乳酸和丙酮酸之间反应的酶，可在肿瘤内环境下发生。有研究表明，LDH升高与肺癌患者较差的预后有关[31]。Lee DS等[32]发现LDH水平是晚期NSCLC生存的独立预后因素（P=0.046）。一项Meta分析[33]表明，较高的治疗前LDH水平与肺癌患者较差的OS显著相关（HR=1.49，95%CI：1.38-1.59）。另有一项Meta分析[34]表明较高的LDH水平与NSCLC患者较短的OS和较短的PFS均显著相关。最新一项Meta分析[35]表明，治疗前高LDH水平同样与较短的PFS（HR=1.62，95%CI：1.26-2.08，P＜0.001）和OS显 著 相 关（HR=2.38，95%CI：1.37-4.12，P=0.002）。因此，LDH也是NSCLC患者的潜在预测指标，有助于预测NSCLC患者的预后。

4 小结

肺癌的预后因素非常复杂，对于预后相关因素的研究也在不断更新。为了肺癌个体化疗法的发展和生存率的提高，寻找、筛选并验证更多的肺癌预后因素，定义新的有效的预后标志物对肺癌的预测、判断及治疗方式的选择具有指导性意义。以上那些容易获得且廉价的预后因素可作为临床工作中有意义的标志物，来鉴定预后不良的肺癌患者，以对预后风险高的患者制定更优化的个体化治疗方案。