S1P/S1PRS与肿瘤关系的研究新进展

贾路路，谭亲友

(桂林医学院，广西 桂林)

0 引言

近年来，随着研究的深入，发现鞘脂除了作为细胞膜的基本成分外，还参与多种信号转导途径，并且在各种疾病的发生发展过程中起着重要作用。鞘脂的代谢是癌症生物学中的关键途径，其代谢产物神经酰胺，鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate,S1P）共同调节肿瘤细胞的死亡，增殖和耐药性，以及宿主血管生成和炎症[1]。S1P在炎症和癌症中也起着重要作用，血液，淋巴和组织中S1P浓度的高低调节着淋巴细胞的运输，这是炎症的重要组成部分。此外，癌细胞产生的S1P水平升高，还可促进肿瘤微环境的炎症进展。神经酰胺是由鞘脂水解产生的，也可以由前体二氢神经酰胺经从头合成途径合成神经酰胺，在二氢神经酰胺去饱和酶作用下将其转化为神经酰胺，从而诱导肿瘤细胞凋亡[2]。神经酰胺被神经酰胺酶水解产生鞘氨醇，鞘氨醇激酶将其磷酸化产生S1P。S1P被S1P磷酸酶去磷酸化，并被S1P裂解酶降解，裂解S1P产生磷酸乙醇胺和十六烯醛。除细胞内靶标外，S1P还与G蛋白偶联受体家族S1P受体1-5（S1PR1-5）结合并激活该家族，该家族可调节细胞的多种生物学活性。在多种肿瘤细胞系中的研究表明，S1P可诱导肿瘤细胞的增殖并抑制神经酰胺诱导的细胞凋亡[1]。

1 S1P与肿瘤

S1P是由鞘氨醇激酶产生的具有多种生物活性的溶血磷脂，其通过促进细胞增殖，迁移，侵袭和细胞存活等多种方式促进癌症的发展[3]。癌细胞产生的S1P可影响肿瘤微环境，这是癌症生物学和进展的关键因素[4]。T细胞一直以来是抗肿瘤作用的研究热点，最近的研究发现S1P可调节T细胞的分化，而抑制S1P活性后可增强T细胞的抗肿瘤作用[5]。众所周知，血管新生在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用，促进血管新生的因素有很多，近来Lupino L等[6]发现，S1P在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中扮演着重要角色，其可驱动血管生成基因表达，从而促进血管新生。上皮-间质转化（EMT）是与癌症转移的初始阶段有关的关键过程，这是肿瘤复发和死亡的主要原因，蜗牛家族转录阻遏物2（SNAI2）是调节EMT的关键因子，Wang W等[7]发现，S1P可通过激活SNAI2的表达促进乳腺癌细胞的侵袭，此外，Nagahashi M等[8]发现，S1P促进了动物模型中乳腺癌淋巴血管的生成，而抑制S1P则减少了癌细胞的转移并延长了植入肿瘤动物的生存时间。此外，Garandeau D等[9]的研究发现，靶向S1P可以有效抑制黑色素瘤的生物学过程。

2 S1PR1与肿瘤

血管内皮生长因子（VEGF）可通过激活内皮细胞（EC）中的促血管生成信号来驱动肿瘤血管形成，Balaji Ragunathrao VA等[10]发现，鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1PR1）可通过放大VEGF介导的血管生成信号，以增强肿瘤的生长。实体瘤中的血管生成分为两种模式：内皮依赖性血管（EDV）和血管生成拟态（VM）。S1PR1在多种人类肿瘤中对EDV和VM起着至关重要的作用, Liu S等[11]发现，S1PR1可调节EDV和VM过程从而促进乳腺癌的发展。Nagahashi M等[12]发现，高脂饮食可促进乳腺癌患者高表达S1PR1，从而促进乳腺癌的转移。Fischl AS等[13]的进一步研究发现，与单一疗法相比，同时抑制S1PR1和VEGF受体能进一步加强对血管床的破坏作用。S1PR1可通过与转录激活因子3（STAT3）相互作用，促进肠癌细胞[14]和食管鳞状细胞癌[15]的增殖、迁移和侵袭过程。此外，Lankadasari MB等[16]还发现，靶向S1PR1/STAT3轴可增强胰腺癌对吉西他滨的敏感性，从而增强吉西他滨抗胰腺癌的作用。You X等[17]发现，S1PR1与胃癌的转移有密切关系，抑制S1PR1可抑制胃癌的转移过程。

3 S1PR2与肿瘤

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）广泛存在于弥漫性大B细胞淋巴瘤，其可驱动小鼠淋巴瘤的发生，Vockerodt M等[18]发现，S1PR2则参与EBV介导的肿瘤过程。肝细胞生长因子（HGF）可诱导人肝癌细胞HuH7的迁移，Matsushima-Nishiwaki R等[19]发现，S1P可与S1PR2结合抑制HGF诱导的HuH7细胞迁移。El Buri A等[20]发现，S1PR2在乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用，其可促进乳腺癌的增殖。此外，S1PR2的激活在食道腺癌中也发挥着关键作用，S1PR2的表达水平与食道腺癌细胞的侵袭性密切相关[21]。肝脏中的Hippo通路失调会导致过度生长并最终导致肿瘤发生，而YAP是该通路的下游效应物，S1P可激活YAP从而促进肝癌的发生，Cheng JC等[22]发现，S1PR2在人和小鼠肝癌细胞中介导S1P诱导的YAP激活。博来霉素作为临床上常用的抗肿瘤药物，在治疗肿瘤的过程中易导致肺纤维化，最新研究发现S1PR2介导博来霉素所致的肺纤维化，抑制S1PR2后显著减弱了小鼠反复注射博来霉素诱导的肺纤维化[23]。Asghar MY等[24]发现，在间变性甲状腺癌C643细胞中，S1P通过激活S1PR2受体来减弱其迁移，其可能是通过S1PR2介导的基质金属蛋白酶2（MMP-2）的降解而实现的。Dai L等[25]发现，通过体内外抑制S1PR2可以抑制卵巢癌细胞的生长，其可能是S1PR2的抑制降低了细胞外调节蛋白激酶1/2途径的磷酸化水平，从而阻止了卵巢癌细胞从G到S期的转化。

4 S1PR3与肿瘤

骨肉瘤（OS）是一种恶性肿瘤，主要发生在年轻人中，Shen Y等[26]发现，OS中S1PR3及S1P均升高，并且S1PR3的高表达与低存活率相关，且S1P/S1PR3轴在骨肉瘤细胞的增殖促进，凋亡抑制和有氧糖酵解促进中发挥重要作用。脑转移是破坏性的癌症并发症，而S1PR3在患者的脑转移中表达，并可调节血脑屏障的通透性[27]。内皮祖细胞（EPC）在内皮修复和肿瘤血管生成中起着至关重要的作用，Wang H等[28]发现，S1P可通过S1PR3 介导EPCs的增殖，从而促进肿瘤的发生发展过程。Jin F等[29]发现，高密度脂蛋白（HDL）可通过S1PR3的上调促进血管新生。Wang S等[30]发现，S1P通过与S1PR3相互作用，而促进乳腺癌细胞的迁移和侵袭过程，进而促进乳腺癌的转移。Uranbileg B等[31]通过26例接收外科手术治疗的结肠癌患者发现，与邻近的非肿瘤组织相比，结肠癌组织中S1P3的mRNA水平有所增加，表明S1PR3可能参与结直肠癌的发展过程。未分化的鼻咽癌（NPC）是具有高转移潜力的癌症，其与EBV感染密切相关，S1PR3的mRNA在EBV阳性NPC患者来源的异种移植物和部分原发性NPC组织中过表达，并且敲低S1PR3可抑制AKT的激活和S1P诱导的NPC细胞迁移[32]。

5 S1PR4与肿瘤

已经发现革兰氏阴性细菌是前列腺炎和前列腺癌（PCa）组织中的主要菌，脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌的主要化合物，Lee CF等[33]发现，LPS可以通过S1PR4增强PCa的侵袭性。炎症与肿瘤的发展过程密切相关，S1P可促进炎症的发生，Fettel J等[34]发现，S1P可通过与S1PR4相互作用促进炎症的发展。Ohotski J等[35]发现，S1P与S1PR4作用后，促进雌激素受体阴性乳腺癌细胞生长的信号传导途径，Ohotski J等[36]还发现，S1P/S1PR4与乳腺癌的预后有关，其高表达导致预后较差。

6 S1PR5与肿瘤

S1P与细胞的增殖密切相关，Andrieu G等[37]发现，S1P可通过与S1PR5结合促进HeLa细胞的增殖，提示S1PR5可作为抑制肿瘤增殖的潜在靶点。S1P以及S1PR1-3和S1PR5参与细胞存活和生长，通路成分在包括胶质母细胞瘤在内的许多肿瘤中过表达，使用实时荧光定量PCR和PCR方法分析了59例原发性（n=35）、复发性（n=18）和继发性（n=6）胶质母细胞瘤的患者（37例男性，22例女性，年龄55.1±17.1岁）的样本，免疫组化检测其表达水平，与非肿瘤性脑组织相比，所有标记物在胶质母细胞瘤样本中均过表达，单因素和多因素生存分析确定S1PR5信使RNA水平是生存的独立预后因素，并有望成为其治疗的靶点[38]。

7 展望

S1P/S1PRS在癌症的发生发展过程中发挥着重要作用，随着研究的进一步深入有可能通过靶向S1P/S1PRS信号通路作为一种新的治疗方法来治疗癌症。该通路与多种肿瘤的发生发展过程密切相关，随着进一步的研究，其有望成为攻克肿瘤最有潜力的通路之一。但是，由于目前研究的不足，针对该通路的药物较少，许多药物尤其是中药抗癌药物，能否通过影响该通路而产生抗癌活性是未来研究的重点方向。

目前，基于该通路的研究主要集中于肿瘤方面，对于该通路与其他重大疾病之前的关系了解较少，在今后的研究中，基于该通路与其他相疾病的关系也应是研究重点。