结肠癌的病因及治疗现状

马婷婷，段永建，张瑞云，徐博，齐思

(河南大学第一附属医院肿瘤科，河南 开封)

0 引言

结肠癌是以排便次数增加、粪便性状改变、腹痛、腹部肿块及全身中毒症状为主要临床表现的消化道恶性肿瘤，常好发于直肠与乙状结肠交界处。组织学类型包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、神经内分泌肿瘤和未分化肿瘤，其中腺癌占90%～95%，按其生长特性大体分型为隆起型、溃疡型、浸润型、胶样型。结肠癌的发生率在我国占恶性肿瘤的第4位[1]，我国大肠癌的好发年龄以40～50岁为多，＜30岁者占11%～13%[2]。但随着我国经济的飞速发展，国民生活得到极大改善，人们的饮食结构发生改变，导致结肠癌的发病率逐年上升，且呈年轻化趋势发展，所以研究结肠癌的致病因素，预防措施及治疗方法，有助于提高人们的自身防护意识，对提高患者的预后具有重要意义。

1 病因

结肠癌的发病机制尚不完全清楚，可能与以下因素相关。

1.1 基因遗传因素

随着分子生物学对癌症发生发展过程中同时存在的不同基因表达的深入研究取得重大进展，明确了癌症形成过程是一个多步骤、多阶段及多基因参与的细胞遗传性疾病。而且腺瘤—腺癌学说在学界内早已达成普遍共识。结肠癌变的过程为正常上皮→增生微腺瘤→早期腺瘤→中期腺瘤→晚期腺瘤→癌→转移浸润。在此过程中，遗传突变包括癌基因激活（K-ras、c-myc、EGFR）、抑癌基因失活（APC、DCC、P53）、错配修复基因突变（HMSHI、HLH1、PMS1、PMS2、GTBT）及基因过度表达（COX-2、CD44ν）[3]。虽然结肠癌大部分为散发患者，但是约10%～15%的结肠癌患者具有家族史。患结肠癌的危险在普通人群为1/50，患者第1代亲属患癌的危险增加3倍，为1/17；一代亲属中如有2人患癌，则危险升至1/6[2]。由于结肠癌的家族性因素比其他消化道癌多见，家族中若有肠癌史的患者，或者是患有家族性腺瘤性息肉病，遗传性非息肉性结肠癌的错配修复基因突变携带者的家属，则视为结肠癌的高危人群。

1.2 食物种类

1.2.1 膳食纤维与结肠癌

据报道，在西方人中，饮食因素可能与大约50%的结直肠癌有因果关联[4]。随着社会经济的飞速发展，我国城乡居民的生活水平不断提高，膳食结构不断得到完善，但是不良的饮食习惯和健康水平下降的问题日益突出，再加上饮食营养不平衡（杂粮、薯类食用率低，猪肉食用率高），使得我国与膳食营养素相关的结肠癌等慢性消化道疾病的患病率逐年上升。目前学者普遍认为导致结肠癌发生的主要饮食因素是大量动物脂肪、动物蛋白、高热量的摄入。膳食纤维（DF）的摄入减少也是大肠癌发病的危险因素之一[5]。膳食纤维是一种多糖，其不产生能量，也不能在小肠中被消化酶水解吸收，而是直接进入大肠，但是膳食纤维可以吸收更多的水分增加粪便量，降低了多种致癌物质及诱变剂等在肠道的浓度，同时吸附和结合胆汁酸，使这些有害物质进一步减少后排出，从而降低了肠道上皮细胞的癌变率。所以膳食纤维的摄入量与癌症的发病率呈负相关。研究表明，食物中Ca、Zn、Se、Fe等微量元素的摄入量也与癌症的发生有关，尤其是钙的摄入量，钙在人体内具有抑制胆酸、维持细胞内稳态、执行基因特定表达的作用，这些作用使得钙离子在减少肠道癌变的过程中扮演着重要角色。美国的一项队列研究发现膳食中钙的摄入对大肠癌的发病是个保护因素[6]。国内亦有类似报道[7]。所以含钙高的膳食在日常生活中是必不可少的。

1.2.2 高脂肪饮食与结肠癌

富含胆固醇的高脂肪饮食，会促使肝细胞分泌较多胆汁，使得进入肠道的胆汁酸与中性胆固醇的量增多，而胆固醇具有促进肿瘤发生的作用，其结构与致癌的胆汁酸、多环芳香烃的结构相似。在结肠癌高发人群中，尤其是经常摄入高脂肪饮食的人，其大肠菌群的厌氧菌数量增加，需氧菌数量减少，而细菌的β-葡萄糖醛酸苷酶、ɑ-脱羟酶以及胆固醇脱氧酶的活性得到增强。经肝脏解毒后的致癌物质在这些酶的作用下，重新游离而发挥作用，若肠道粘膜长期受到致癌物质的刺激，就会导致结肠癌的最终发生。

1.2.3 烟熏、油炸及腌制食品与结肠癌

另外也有研究表明，常食用烟熏、油炸食品、腌制食品及盐渍食品与结肠癌的发生密切相关。其机制可能是因为油炸、烟熏等食品中含有对大肠粘膜有明显致癌作用的杂环胺类及亚硝胺类化合物。

1.2.4 红肉与结肠癌

目前大多数的流行病学研究认为红肉是结直肠癌的危险因子[8,9]。红肉是指富含饱和脂肪的哺乳动物的生肉，颜色呈红色，例如猪、羊、兔、牛肉及家禽类等。红肉中含较多的亚铁血红素，其在胃肠道经多次反应后生成具有致癌性的N-亚硝基化合物。经检测，已加工的红肉类制品含有一定量的杂环胺类和多环芳烃类致癌物。

1.3 生活习惯

目前人们生活节奏快，不吃早餐，不按时吃饭，缺乏适量运动及体力活动等不良生活习惯已经成为社会上越来越普遍的现象。日本一项对消化道肿瘤危险因素分析中报道：吸烟、过量饮酒是大肠癌的可能危险因素[10]。但是目前的一些流行病学研究和动物实验显示，饮酒与结肠癌的关系并不明确，但是过量的酒精摄入对肝脏有直接损害，从而降低了机体的免疫力，为有害物质侵袭肠粘膜提供了机会。每天吸烟支数≥20支增加患病风险（OR：4.665，95%CI：2.067-10.528），差异具有统计学意义[11]。

1.4 社会心理因素

结肠癌的发生与社会心理因素密切相关。精神压抑也是结肠癌最强的危险因素，不良情绪亦为中等强度的结肠癌危险因素[12]。国内外的多项研究显示，癌症患者发病前往往遭遇较多的生活负性事件，例如离婚丧偶、近亲去世、考试失利、职场失意等，这些因素会让人产生绝望、悲伤、苦闷、焦虑、失望等不良情绪，这些不良情绪刺激机体分泌更多的肾上腺素和肾上腺皮质激素，使得心率加快，血管收缩，血压升高，胃肠蠕动减慢，造成粪便在肠道滞留时间过长，使得肠道吸收更多的致癌物质而引起癌变；与此同时，大脑皮层在不良情绪的长期刺激下，其兴奋、抑制功能失衡，影响免疫系统识别某些可能致癌的突变上皮细胞，从而失去抵御和监视清除癌细胞的能力导致癌症发生。因此正确看待身边发生的事情，保持积极乐观向上的心态，多与家人朋友交流沟通，学会给自己减压，让自己放松，对癌症的预防具有重要意义。

1.5 癌前病变

慢性溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的几率是普通人的5～10倍，患病时间越长发生率越高，且患者年龄越年轻，癌变的可能性越大，其原因可能与杯状细胞黏液的改变，细胞内DNA、RNA代谢异常有关。结直肠息肉按病理特点分为腺瘤性息肉、绒毛状息肉、增生性息肉、炎性息肉、错构瘤性息肉。其中前两类称结直肠腺瘤，即结肠癌的癌前病变，多数学者认为癌症的最终发生需要经过一个腺瘤期。15%～40%结肠癌起源于结肠多发性息肉。

2 治疗

临床上，结肠癌以根治性手术切除为主要治疗手段，对于早期发现并确诊的结肠癌患者，手术治疗越及时，预后越好。对于中、晚期的结肠癌患者，一般采取以手术切除为主，放、化疗及其他支持治疗为辅的综合治疗方案。

2.1 手术治疗

手术治疗在尽量保证完全切除癌肿的同时，应注意保护患者的盆腔植物神经，尽可能保留患者的性功能、排尿及排便功能。

2.1.1 根治性手术

①右半结肠切除术：适用于盲肠、升结肠、结肠肝曲部的癌肿。

②横结肠切除术：适用于横结肠癌。

③左半结肠切除术：适用于结肠脾曲癌和降结肠癌。

④乙状结肠癌的根治切除术：根据乙状结肠的长短及癌肿所在部位，除切除乙状结肠外，还应切除部分降结肠或部分直肠，做结肠直肠吻合术。

⑤并发急性肠梗阻的手术，术前应进行充分的肠道准备，进行胃肠减压、纠正水电解质紊乱以及酸碱失衡等措施之后，尽早开始手术。

2.1.2 姑息性手术

晚期结肠癌，癌肿已经浸润至浆膜，并侵犯远处淋巴结，或向肝脏及周围其他器官转移，此时根治性手术切除已不再适用，但可进行姑息性手术治疗，既能切除部分原发肿瘤，减轻症状，缓解病人痛苦，又能改善生存质量，延长生命，为再次手术提供机会。目前常用的姑息性手术方法有肿瘤局部切除、短路手术、肠造瘘术、髂内动脉结扎、腹腔内置管或置化疗泵等。

2.2 化疗

化疗虽辅助辅助疗法，但对提高结肠癌患者生存率具有重要作用，方法以全身和局部化疗常用。目前有多种以氟尿嘧啶为基础用药的化疗方案，一线联合化疗药物组成主要有三个方案：①FOLFOX6方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；②XELOX方案：奥沙利铂与Xeloda联合用药；③MAYO方案：氟尿嘧啶+亚叶酸钙。经多中心大样本的临床研究，辅助化疗能提高II-III期结、直肠癌的5年生存率[12]。化疗的给药途径主要有静脉给药、局部缓释颗粒、术后腹腔置管灌注及温热灌注化疗等，其中腹腔内温热化疗灌注可以提高患者的生存率，特别适用于晚期结肠癌，肿瘤组织较正常组织对温热更敏感，当温度达到42℃时，将具有杀伤处于S期肿瘤细胞的作用，其药物效能提高到静脉给药的20～60倍，可直接清除腹腔内残留的癌细胞，对肝实质内的微小癌灶及门静脉内癌细胞作用明显，减轻患者化疗后副作用。

2.3 化学预防

许多学者认为结直肠癌的发生需经过一个腺瘤期，腺瘤期发展至癌约需10年[13]。因癌变历时较长，所以为预防提供了可能。临床上常用非甾体消炎药阻断癌症的演进，其机制主要是因为非甾体消炎药具有可使环氧化酶失活，抑制核因子kappaB的作用。

2.4 放射疗法

放疗一般用于术前及术后复发的患者，术前放疗可直接破坏癌细胞，缩小肿瘤体积，提高手术切除率，降低术后局部复发率；对于术后复发的患者，可以减轻症状，缓解痛苦，延长生命。

2.5 基因疗法

基因疗法是近年癌症诊断治疗方法的研究热点领域，目前多项研究发现多种癌细胞株均有高频率的肿瘤抑癌基因p16的缺失。另外，近年利用p53突变蛋白作为肿瘤特异性抗原，经T淋巴细胞反应制成血清抗体以识别p53，这种治疗方法方兴未艾，基因治疗有望成为临床治疗肿瘤的新方法。

2.6 结肠癌干细胞靶向治疗

目前针对肿瘤干细胞靶向治疗研究为治愈结肠癌提供了新的途径，研究方向主要集中在靶向作用于肿瘤干细胞的特异性分子标志及信号通路，促进肿瘤干细胞分化，逆转肿瘤干细胞抗放化疗特性，肿瘤干细胞特异性的免疫治疗和调节肿瘤干细胞微环境等[14]。虽然这项研究的很多问题还未得到解决，也没有具体的治疗方案应用于临床，但是对肿瘤干细胞的研究为治疗结肠癌提供了新思路，对癌症的治疗效果有着不可限量的前景。

2.7 中药治疗

祖国传统医学博大精深，中医中药对结肠癌具有一定的疗效，而且中西医结合的方法在临床上应用十分广泛，临床上可以根据患者的具体状况，采用具有扶正固本，解毒抗癌功效的中医固定处方及如平消胶囊等抗结肠癌中成药配合西医治疗能更好地提高疗效。

3 术后护理

因结肠癌患者手术部位的特殊性，特别是肛门再造的患者，他们的排便方式发生了重大改变，这不仅对他们的正常生活产生了一定影响，而且对患者思想上造成了很大的负担。因此患者的主治医生、护士及其亲朋好友，要经常给予患者更多的关怀，鼓励和解释，帮助患者正确认识自己的身体变化，并做好人工肛门的护理。首先，让患者接受自己的肛门已经在腹部的事实，引导患者学会控制自己排便，让他们觉得虽然做了手术但与正常人无异，完全可以重新开始新生活。另外要保持良好的心态，乐观积极的生活态度，避免消极悲观、抑郁、急躁等不良情绪。其次，让患者养成定时排便的习惯。注意饮食卫生，避免辛辣、生冷、油腻的食品，以防止腹泻；定时扩肛，特别是大便变细时，以预防排便不畅。另外，在术后早期，患者宜采取侧卧位睡眠，使手术造瘘口一侧在上，尽量避免粪便污染伤口而引起感染。每次排便后，用温水将人工肛门周围的皮肤擦洗干净，并涂以凡士林软膏，以保护皮肤。最后，患者应戒烟戒酒，避免烟熏、油炸、盐腌饮食，避免熬夜，养成良好的饮食作息习惯，坚持适量的体育运动。

4 预后

结肠癌患者术后的预后与肿瘤分期有关。TNM分期与结直肠癌预后的关系：结直肠癌的TNM分期基本能够客观反映其预后，国外资料显示：I期病人的5年生存率为93%,II期约为80%，III期约为60%，IV期约为8%，中国的地域医疗水平有一定差距，因而预后差别也较大[3]。

5 总结与展望

综上所述，结肠癌的发生是遗传、饮食、习惯、心理、环境等多种因素共同作用的结果。目前结肠癌的综合治疗方案在临床应用已经十分成熟，虽然结肠癌的治疗仍然是以手术切除为主要手段，但是随着手术与分子靶向药物、化疗的联合应用以及外科手术观念的变化，再加上外科技术和观念的进步，使得曾经不可能手术切除的肿瘤变为可能，另外新的治疗途径也在不断的探索中。人们在日常生活中应该树立自身防护意识，养成良好的饮食习惯，规律作息，戒烟忌酒，控制脂肪及高蛋白摄入，坚持适量的体育运动，保持良好的心态，正确看待癌症。对于结肠癌高危人群应定时到医院体检筛查，早发现，早诊断，早治疗。相信在不久的将来，随着结肠癌发病机制不断明确，其治疗方式得到完善，并且进行多学科之间联合治疗，将最大限度提高病人的存活率，减轻病人的痛苦，改善病人的一般状况，提高生存质量。