血清CA125在心血管疾病中的应用

祁莹莹，王治平，张玉平

（长治医学院研究生院，山西 长治）

0 引言

目前医学领域对于心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）医疗技术水平已取得突破性进展，但其仍然是全世界死亡的主要原因，是困扰世界的重大疾病之一。2018年1月，《中国心血管病报告2017》发布，并指出目前，中国CVD患病率及死亡率仍处于持续上升阶段，CVD死亡率已超过肿瘤疾病居各病因之首，我国CVD患病人数已达2.9亿，包括冠心病（coronary artery disease，CAD）、肺源性心脏病（cor pulmonale）、心力衰竭（heart failure，HF）、风湿性心脏病（rheumaticheartdisease）、先天性心脏病 （congenital heart disease）和高血压（hypertension）等多种疾病[1]，而寻找一种血液浓度稳定、可靠，并且具有较高特异性及灵敏度的标志物用于诊断、指导治疗、疗效评价和预后评估至为重要。近年来，有助于心脏疾病诊断和治疗的潜在生物标记物的数量逐渐增加，糖类抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）是筛选、诊断和监测卵巢癌的一种肿瘤标志物。目前，在HF患者中得到了广泛的研究（Hung，2013）。大量研究表明CA125与心血管疾病呈相关性，而与其他心脏生物标志物相比，它的广泛可用性和低成本为其快速实施提供了额外的优势。本文就CA125在心脏疾病中的应用作一综述。

1 CA125概论

CAl25是由MUC16编码高度糖基化的膜结合可溶性黏蛋白，含有约22，000个氨基酸，被单克隆抗体OCl25所识别，分为三个区域：包括胞外区、跨膜区和胞质尾区（Weiland，2012）。编码CA125的基因位于19号染色体上[2]。Kabawat等（1983）发现胎儿时期的CA125位于羊膜及其体腔上皮细胞；在成年后CA125位于输卵管上皮、子宫内膜和宫颈上皮中，在胸膜、腹膜和心包中也有表达，但在卵巢表面上皮中并没有检测到CA125。后来的研究发现，CA125在正常卵巢上皮以及胰腺、结肠、胆囊、胃、肺和肾脏的上皮中均有表达[3,4]。CA125主要由心包、胸膜、腹膜和Muller’s上皮中的间皮细胞产生（Davis，1986；Whitehouse，2003）。

CA125长期以来作为一种生物学肿瘤标记广泛应用于肿瘤临床诊治工作中，但CA125并不是卵巢癌特异性的肿瘤标志物，研究发现在恶性肿瘤疾病，例如肺癌（Molina，1998）、胸腔积液（Saygili，1988）、纵隔畸胎瘤和非霍奇金淋巴瘤（Yilmaz，2011）等疾病，均与CA125水平升高有关。在一些非恶性肿瘤性疾病中，如早孕、腹水、肝硬化和肝炎，也会升高（Pauler，2001）。CA125的水平与腹水的关系甚至比卵巢癌的关系更为密切（Saygili，2002）。CA125为可溶性糖蛋白，在机械压力、氧化应激以及炎症等刺激的作用下由间皮细胞合成（Gaetje，2002），然后通过酶裂解作用从间皮细胞的表面脱落进入血液，再通过水化或润滑过程保护上皮腔表面免受物理压力（Bafna，2010）。

2 CA125与心衰

心血管疾病与炎症过程有着内在的联系，特别是HF和冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）。HF是一种以心室舒缩功能不全以及神经体液系统激活引起的全身血管阻力的代偿性增加为特征的综合征[5]。无论病因如何，心肌舒缩功能障碍都会引起一系列的充血事件，静脉压力的增高以及体液积聚进一步加重上皮的充血，可能导致炎症标志物的释放，例如白细胞介素（IL）-10、IL-6和血清肿瘤坏死因子（TNF）-α等，循环的衰竭、缺氧、氧化应激和神经-体液系统激活是介导炎症物质释放的主要原因，研究表明炎症可通过心肌重塑和心肌舒缩功能障碍参与HF的发病机制[6]。在正常状态下，间皮细胞的增值和凋亡维持着动态平衡的状态，但当遇到异常的机械压力和炎症刺激时平衡被打破；然后，机械压力、液体积聚和逐渐升高的静脉压力三者形成的恶性循环刺激间皮细胞促进CA125的合成。CAl25的产生与炎症活动密切有关，但炎性物质刺激并不是唯一导致CA125升高的原因，CA125也可能是由心室分泌的，尤其是左心室分泌（Chen，2008年）。CAl25的半衰期约为5-10天，这是将其作为炎症活动时生化标志物的重要基础，可提供患者前几周的临床和病理生理的信息，能够回顾入院前患者的病情[2]。

Nagele等（1999）在心脏移植过程中首次发现CAl25与充盈压力（右心房和肺毛细血管压）呈相关性（P＜0.001），CA125水平随去甲肾上腺素、脑钠肽素（Brain natriuretic peptide，BNP）等的升高而升高，初次提出CAl25与心功能不全可能存在关系，并发现CAl25与HF及其严重程度密切相关，移植后病情稳定的患者CA125水平下降，病情恶化CA125水平升高，提出CA125可能作为HF患者的一种新型生化标志物。CA125与左室射血分数、心包积液及右心室扩张有关（Yilmaz，2011）。最新研究表明，IL-6是反映HF患者血流动力学紊乱的最佳指标[7]。除了血流动力学关系外，CA125还与HF患者的全身充血、纽约心脏学会（New York Heart Associated，NYHA）功能分级、再住院率和死亡率有关[8]。由于左室舒缩功能障碍和多种原因所致HF中患者血清CA125的水平升高，与健康对照组（标准差为31.49U/mL，P＜0.001），发现CA125与心功能分级显著相关，随着NYHA I/II级降到Ⅲ级，CA125水平也随之升高，从Ⅲ级降至IV级[分别为95%CI（0.75～2.41），P＜0.001和95%CI（0.76～1.98），P＜0.001]，进一步的研究证实CA125在HF患者中的价值[9]。在一横断面研究中探究波兰妇女CA125与NT-proBNP之间的关系，纳入1565名年龄在65～102岁之间的波兰妇女，平均年龄78±9岁，CA125水平中位数为13.0U/mL（界限为35U/mL），在多因素分析中，CA125水平升高与IL-6、HF住院史、NT-proBNP和年龄有着相关性（β分别为11.022，4.619，4.416，3.93，P＜0.001），尽管CA125和NT-proBNP之间存在相关性，但是CA125与NTproBNP水平之间的关联，不足以证明CA125可作为在HF治疗中作为评估HF严重程度和死亡率的指标，而且CA125在老年女性中HF患者仍受到炎症状态和年龄等因素的限制[10]。中国研究学者马[11]等人选取85岁及85岁以上因慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）住院的中国老年人，大多数是男性（84%），并指出种族是影响CA125水平的一个独立因素。CA125在高加索人中最高，在亚洲人中较低，在非洲健康的绝经后妇女中最低（Pauler，2001）。血清CA125水平越高，住院时间越长，对267例急性失代偿性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）患者（男性184例，女性83例）进行前瞻性评估，住院时间中位数为4天，将患者分为两组：≤4天住院时间组和＞4d住院时间组；住院时间较长的患者，CA125水平为114 U/mL（范围为9～298 U/mL），明显高于住院时间较短的患者19 U/mL（范围为3～68 U/mL）（P＜0.001）。CA125预测住院时间的最佳截断值为＞48U/mL，特异性为95.8%，敏感性为96%（AUC=0.979；95%CI：0.953～0.992）；多 因 素Logistic回 归模型中，入院时CA125＞48U/mL（OR=4.562；95%CI，1.826～11.398；P=0.001）、Na（P＜0.001）、CRE（P=0.009）、心 房 颤 动（atrial fibrillation，Af）（P=0.015）与调整后住院时间有关，有统计学意义[12]。研究人员对CA125在HF患者中的预后价值进行了系统的回顾和Meta分析，尤其是在AHF中，CA125在预测再入院和死亡结果方面的价值，不仅补充了以往对HF的Meta分析，还有助于评估CA125作为AHF相关的全因死亡率、再入院和症状的潜在预后指标[13]。

CA125不是心肌损害的直接标志，例如肌钙蛋白；也不是神经激素标记物，如BNP，但它是HF最终器官损害的标志。它与充血的关系使它成为一个可靠的严重程度的标志，因此也是预后的可靠标志。由于它的释放不取决于心脏攻击的病因，可用于指导诊断和治疗。但是，单个生物标志物在单个时间点内对HF的诊断和预后预测的临床价值是有限的。因此，生物标志物在HF中的应用前景在于多标记策略，其中包括反映HF背后不同病理生理过程的生物标志物的具体组合，有待进一步研究[14]。

3 CA125与冠状动脉疾病

冠状动脉疾病（coronary artery disease）是一种慢性、多因素炎症性疾病，病变以损伤内皮细胞为主，主要累及中、大动脉内膜。损伤或功能障碍的内皮细胞可分泌多种炎性物质，包括TNF-α、IL-1、IL-6、CA125、半乳凝集素（galectin）-3等。Huang[15]等人提出机械应激和炎症刺激可通过c-jun N端激酶传递到细胞质，从而导致细胞形态和膜稳定性的改变，激活间皮细胞释放CA125。充血和炎症是相互关联的。因此，CA125可以作为两者的标记。

YAlta[16]等首次证实了CA125和CAD的关系，选取70名急性心肌梗死（（Acute Myocardial Infarction，AMI））患者（59名ST段抬高（ST-segment elevation）心肌梗死患者的CA125水平高于无心脏病患者（14.1±15.1 vs 4.9±1.4；P＜0.001）。Li[17]等人既使调整年龄、性别、吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病和既往急性心肌梗死病史等因素，CA125＞9.90IU/mL的中国老年人发生CAD的风险明显增 加（OR：2.10；95%CI：1.69-2.60；P＜0.001）。Separham[18]等 人 选取120例男性AMI患者和健康对照组在入院时测定CA125水平，并记录AMI患者住院期间的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）及其预测因素，在这一前瞻性研究中，AMI患者CA125水平明显高于正常人是MACE的独立预测，再次验证了Li[17]等人的研究。在MI中，坏死和凋亡心肌细胞可引起心肌室壁张力升高，并伴有细胞因子的表达，包括IL-1β和TNF-α，这些细胞因子通过刺激心肌细胞肥大和基因的重新表达，在心肌重塑和心脏衰竭过程中起着重要作用，而IL-1β和TNF-α可刺激间皮细胞分泌CA125，最终导致CA125升高[16]。

4 CA125与心房颤动

心房颤动是最常见的心律失常之一，也是导致死亡的主要原因之一；其发病率一般在0.5%-1%之间。有些房颤患者没有症状，但是，AF有时会导致严重的并发症，包括脑栓塞、心力衰竭，甚至死亡等。大约1/3的HF患者同时患有房颤，超过40%的HF患者在确诊后10年内发生房颤。Af是HF发病率和死亡率的一个预测指标，也是危险因素之一。炎症和纤维化在Af发病过程中起着至关重要的作用。

Sekiguchi[19]等选取746名健康绝经后女性采用队列研究并随访10年后，结果显示绝经后女性发生房颤的患者CA125（11.4±6.3U/mL，P＜0.01）明 显 高 于 无 房 颤 者（7.7±3.2U/mL，P＜0.01），认为年龄和CA125水平是Af的独立预测因子。在一项队列研究中，在分别对60例房颤患者与120例窦性心律的患者提取血液中92种生物标志物进行比较，其中，N-端前B型利钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、组 织 蛋白酶L1（Cathepsin L1）、内皮细胞特异性分子1（Endothelial cellspecific molecule 1）、CA125、热休克27kda蛋白（Heat shock 27kDa protein）、甘肽（Galanin peptides）、蛋白酶激活受体1（ Proteinaseactivated receptor 1）、干细胞因子（ Stem cell factor）和CD40-配体（CD40-ligand）均高于正常对照组，但NT-proBNP（OR=1.55（1.07～2.25）；P=0.022） 和CA125（OR=1.68（1.07～2.64）；P=0.026）与特发性房颤（Idiopathic Atrial Fibrillation，IAf）呈独立相关性，而CA125在健康人群中的Af无相关性[20]。在Af患者中，CA125是否升高以及其升高水平预测Af的风险仍存在争议，最新Meta分析的得出结论房颤患者的CA125水平高于窦性心律患者；CA125水平的升高可增加房颤发生的风险[21]。

5 CA125与心包积液

心包是唯一产生CA125的心脏结构。无论病因为何，心包疾病通常伴有心包积液，而导致间皮细胞机械压力增加。

Bildirici[22]等发现癌性心包积液患者CA125水平较高（90.3±88.6vs55.2±67.8；P=0.03），可能与渗出的体积有关；在随访期间，与其他持续升高的标记物相比，随着病情的好转CA125水平在逐渐下降。因此，CA125与心包积液（渗出液或漏出液）的特征及基础疾病的性质无关，而与体积存在关系，体积越大，CA125水平越高。

Seo等（1993年）发现心包引流术后CA125下降。因此，CA 125可用于监测心包积液的严重程度或复发（Toshihiko，1993）。

6 CA125与主动脉瓣置换术

在主动脉瓣狭窄中，血清CA125水平与疾病严重程度有关（D’Aloia，2003）。经导管主动脉瓣植入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）越来越多地应用于有症状的严重主动脉瓣狭窄患者[23]，其在传统主动脉瓣置换术的高风险和中等风险患者中的有效性和安全性已在随机试验中得到证明[24,25]。此外，CA 125水平升高与TAVI后的不良预后有独立关系[26]。

Rheude[27]等人探讨血清CA125和N末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）与TAVI术后的不良反应的相关性，并在TAVI术后与两种生物标志物相关性进行了比较；经调整多种变量后，血清CA125升高（HR 5.26；P＜0.001）和NT-proBNP升高（HR 2.18；P=0.022）是主要终点事件的独立预测因子。但是，当两者结合时，CA125升高（HR 4.62；P=0.001）为主要终点的独立预测指标，而非NT-proBNP（HR 1.58；P=0.194）。与Husser[26]等人研究结果一致。

7 小结

综上所述，血清CAl25的水平与临床症状、疾病的严重程度、病理生理进展程度及炎症活动密切相关，因此，血清CAl25可用于心血管疾病的诊断、疗效评价和预后评估。但如何根据血清CAl25的水平做出更加精确的判断有待进一步研究。并且，还需要进一步的研究来阐明CA125合成的确切机制。另外，CA125是否仅仅是一种生物标志物，还是作为心脏疾病的致病因素参与其中？这一系列问题值得思考。