阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗糖尿病合并骨质疏松的临床疗效及安全性Meta分析

栗亮 韩新* 李虎 王德君 孙中伟

1.枣庄职业学院医学院，山东 枣庄 277800 2.峄城区人民医院骨科，山东 枣庄 277300

糖尿病患者体内会出现多个器官、系统紊乱，引起骨代谢异常，患者最终出现骨质疏松症等临床表现[1-2]。为降低其骨折发生率，提高治疗效果，越来越多的学者开始针对其治疗方式进行研究[3-4]。众多临床实验[5]显示，阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀药物在治疗糖尿病合并骨质疏松方面疗效显著，能够明显改善患者的生活质量。国内外很多文献比较了阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀和单独使用阿仑膦酸钠治疗糖尿病合并骨质疏松的临床疗效和不良反应发生情况，但这些文献类型主要是RCT、CCT及经验总结等，目前尚未形成糖尿病合并骨质疏松药物治疗的最佳实践指南。本研究收集了阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀和单独使用阿仑膦酸钠治疗糖尿病合并骨质疏松的临床疗效和不良反应发生情况的相关文献，并对文献质量进行评价及Meta分析，以期为成人糖尿病合并骨质疏松患者的药物选择提供参考。

1 资料采集与研究方法

1.1 研究纳入及排除标准

1.1.1研究设计：纳入的研究均是医学期刊上已公开发表的随机对照试验(RCT)和类实验性研究(CCT)。

1.1.2研究对象：符合世界卫生组织公布的糖尿病及骨质疏松两种疾病的诊断标准[6-7]，确诊为糖尿病且合并患有骨质疏松。纳入标准：①年龄>18周岁；②入院前一个月未接受其他药物治疗；③精神正常，能进行正常的语言交流；④获得患者对本次研究的知情同意。排除标准：①对阿托伐他汀及阿仑膦酸钠过敏的患者；②肝功及肾功异常的患者；③合并恶性肿瘤、心脑血管疾病的患者；④患有原发性骨质疏松的患者。

1.1.3干预措施及结局指标：纳入文献的一般情况见表1。

1.2 检索策略

精确检索NGC、JBI、Science、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、VIP、CNKI、万方全文数据库。中文检索词：阿仑膦酸钠、阿托伐他汀、糖尿病、骨质疏松；英文检索词：alendronate，atorvastatin，Diabetes mellitus with osteoporosis。通过连接词建立逻辑检索式。检索时限自建库开始至2019年12月。

1.3 质量评价

按照JBI循证医疗中心的文献质量评价标准(JBI，2008)[8]对文献进行质量评价。文献评价标准见图1。

图1 文献评价标准Fig.1 Literature Evaluation Criteria

1.4 数据整合分析

采用软件RevMan5.3对资料进行Meta分析。连续性变量采用相对危险度(RR)及95%的可信区间(95%CI)进行综合分析，分类变量采用均数差(MD)及95%的可信区间(95%CI)进行综合分析。通过卡方检验确定纳入的研究间是否存在异质性，若P>0.1、I2<50%则认为同质，选择固定效应(fixed effect,FE)模型进行分析；若P<0.1、I2>50%，则认为存在异质，选择随机效应(random effects,RE)模型；若P<0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，仅进行描述性分析[10]。

2 结果

2.1 文献检索流程与质量评价

最终纳入15篇中文文献[9-23]。质量均为B级。文献筛选流程见图2。

2.2 Meta分析的结果

2.2.1骨密度：前臂骨密度、腰椎正位骨密度纳入13项研究[9-17,19-21,23]的异质性分别为I2=0%、I2=15%，可以进行Meta分析。股骨颈骨密度、股骨粗隆骨密度纳入13项研究[5, 11-18, 20-23]的异质性分别为I2=50%、I2=52%，提示异质性显著，故改用RE

图3 前臂骨密度系统评价Fig.3 Systematic evaluation of the forearm bone density

图2 文献筛选流程Fig.2 Study selection flow chart

模型进行Meta分析。结果表明，使用阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗的患者其前臂骨密度、腰椎正位骨密度、股骨颈骨密度、股骨颈骨密度显著高于单独使用阿仑膦酸钠治疗的患者，差异均有统计学意义(P<0.000 01)。见图3～图6。

2.2.2疼痛情况：疼痛评分纳入5项研究[9-10,15,20-21]的异质性为I2=42%，疼痛缓解有效率纳入6项研究[12, 15, 17, 19, 23-24]的异质性为I2=34%,可以进行Meta分析。结果表明，使用阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗的患者其疼痛评分、疼痛缓解有效率显著优于单独使用阿仑膦酸钠治疗的患者，差异均有统计学意义(P<0.000 01)。见图7、图8。

图4 腰椎正位骨密度系统评价Fig.4 Systematic evaluation of lumbar spine bone density

图5 股骨颈骨密度系统评价(随机效应模型)Fig.5 Systematic evaluation of the femoral neck bone density (REM)

图6 股骨粗隆骨密度系统评价(随机效应模型)Fig.6 Systematic evaluation of the femoral tuberosity bone density (REM)

图7 疼痛评分的系统评价Fig.7 Systematic evaluation of pain score

图8 疼痛缓解有效率的系统评价Fig.8 Systematic evaluation of pain relief effectiveness

2.2.3骨代谢指标：BAP、OPG纳入2项研究[12,17]、N-MID纳入2项研究[12,17]、血磷、血钙纳入3项研究[11-12,17]的异质性均为I2=0%，可以进行Meta分析；BGP纳入2项研究[11-12]的异质性为I2=77%，提示异质性显著，因此改用RE模型进行Meta分析。结果表明，阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗组患者的BAP、OPG、N-MID显著高于单独使用阿仑膦酸钠治疗的患者，差异均有统计学意义(P<0.000 01),见图9～图11。两组治疗对血磷、血钙、BGP的影响比较差异均无统计学意义(P=0.23，P=0.90，P=0.12),见图12～图14。

图9 对骨源性碱性磷酸酶(BAP)影响的效果评价Fig.9 Systematic evaluation of the effect on BAP

图10 对骨保护素(OPG)影响的效果评价Fig.10 Systematic evaluation of the effect on OPG

图11 对骨钙素N端中分子(N-MID)影响的效果评价Fig.11 Systematic evaluation of the effect on N-MID

图12 对血磷影响的系统评价Fig.12 Systematic evaluation of the effect on blood phosphorus

图13 对血钙影响的系统评价Fig.13 Systematic evaluation of the effect on blood calcium

2.2.4糖化血红蛋白：纳入2项研究[17,19]的异质性为I2=0%，可以进行Meta分析。结果表明，两组治疗对糖化血红蛋白的影响比较差异均无统计学意义(P=0.84)，见图15。

图14 对血清骨钙素(BGP)影响的系统评价(随机效应模型)Fig.14 Systematic evaluation of the effect on serum osteocalcin(REM)

图15 对糖化血红蛋白影响的效果评价Fig.15 Systematic evaluation of the effect on glycosylated hemoglobin

2.2.5不良反应发生率：纳入10项研究[11-13,16-17,19-23]的异质性为I2=37%，可以进行Meta分析。结果表明，使用阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗的患者其不良反应的发生率显著低于单独使用阿仑膦酸钠治疗的患者，差异有统计学意义(P=0.001)，见图16。

图16 不良反应发生率的系统评价Fig.16 Systematic evaluation of adverse effects rate

3 讨论

3.1 纳入研究质量评价情况

纳入的6项随机对照试验和9项类实验性研究均未报告盲法、分配隐藏等情况。有研究[24]表明，不实施盲法，会直接导致样本的选择性偏倚，影响文献质量。因此，文献质量均为B级，可能会影响本篇Meta分析证据推荐级别及论证强度。

3.2 阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀治疗糖尿病合并骨质疏松临床效果及安全性分析

阿仑膦酸钠是骨代谢调节剂之一，作用是抑制骨吸收和破骨细胞活性[25]。阿仑膦酸钠在小肠被吸收后，主要与血浆蛋白相结合，只有少量游离药物被利用，骨组织吸收率较低，仅有20%～60%，故生物利用度较低[27]。阿托伐他汀是一种他汀类药物，作用是促进骨代谢、骨合成和激活成骨细胞[26]。主要作用机制：抑制C17相关激酶羟甲基戊二酰辅酶G还原酶，促进骨钙素和骨形成蛋白-2的生成[27]；增加骨形成蛋白-2细胞的活性，使骨细胞继续分化并加速骨形成[28]；抑制成骨细胞的生成和分化。其中，OPG、N-MID和BAP是较准确判断患者骨代谢的三个重要指标，可有效分析患者骨细胞活性[17]。目前，骨质疏松症的基本治疗原则是增加骨形成，减少患者的骨吸收。阿仑膦酸钠可通过抑制患者破骨细胞活性降低骨吸收率[29]，而阿托伐他汀可激活患者成骨细胞并增加骨形成率，从而改善患者骨质疏松症状，两者联合可以提高疗效[17]。本研究还表明，两种药物联合使用可以有效保证患者治疗的安全性，降低治疗过程中恶心、腹泻、头痛等不良反应的发生率，且不会对糖化血红蛋白、血磷、血钙及血清骨保护素造成影响。

3.3 局限性

对于糖尿病合并骨质疏松的患者，阿仑膦酸钠联合阿托伐他汀可以提升患者N-MID、OPG、BAP水平，但只有2篇文献、110例患者纳入了N-MID、OPG、BAP三项结局指标，因此对结果的论证强度有影响。由于本文纳入的15项研究质量均为B级，所以Meta分析结果存在一定的偏移，可能会影响本篇Meta分析的证据推荐级别及论证强度，因此需要更多高质量、大样本的研究来验证本文的结果。