肾上腺性高血压的研究进展

王瑞平，闫朝丽

（内蒙古医科大学附属医院内分泌科, 内蒙古自治区 呼和浩特）

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高血压是临床上常见的疾病之一，每10 个成人中就有2 人患高血压，估计目前我国高血压患者至少有2 亿[1]。高血压分为原发性高血压和继发性高血压，原发性高血压病因不明，继发性高血压是指某些确定的疾病和病因引起并可通过祛除病因而治愈或缓解的血压升高，主要包括肾实质性疾病、肾动脉狭窄，原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症等内分泌系统疾病以及阻塞性睡眠呼吸暂停等，约占高血压患者的10%左右。由肾上腺分泌激素变化引起的高血压称为肾上腺性高血压，主要包括主要包括原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism， PA）、非ACTH 依赖性库欣综合征(Cushing’s syndrome， CS)、嗜铬细胞瘤（Pheochromocytoma）。高血压可以造成多个系统的损害，如冠心病、脑卒中、高血压性心脏病、高血压性肾病等，而肾上腺性高血压起病凶险，危害更大，据统计，80%的库欣病人有高血压，其40%的死因为高血压所致心脑血管疾病。因此早期发现并寻找肾上腺性高血压的病因对高血压的控制意义重大。

原发性醛固酮增多症，简称原醛症，是由肾上腺皮质病变引起醛固酮分泌增多，导致潴钠排钾、体液容量扩增、肾素-血管紧张素系统受抑制，表现为高血压和低血钾的临床综合征[2]。PA 的几种亚型中，以特发性醛固酮增多症（IHA）和醛固酮腺瘤（APA）为主，IHA 为双侧肾上腺病变，约占60%-66%。APA 为单侧肾上腺腺瘤，约占30%-35%[3]。其余的亚型如原发性肾上腺皮质增生（约占2%）、家族性醛固酮增多症、肾上腺皮质癌、异位醛固酮增多症为罕见的类型。患者通常无明显症状，但可能有疲劳，肌肉无力，痉挛，头痛和心悸等症状。既往认为原醛症发病率较低，但近来采用血浆醛固酮与肾素活性比值（ARR）进行筛查发现，原醛在高血压患者中的比例较高，但其确切患病率因筛查对象不同而有很大差别。近年来，多个原醛症临床实践指南共同提出了原醛症诊断的“三步法”：筛查、确诊、亚型鉴别[4]。（1）筛查：2016 年原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识已推荐将ARR 作为原醛症首选筛查指标[4]，目前已广泛用于临床。（2）确诊：目前常用的4 种确诊试验：口服高钠饮食、氟氢可的松试验、生理盐水输注试验、卡托普利试验。（3）亚型鉴别：确诊原醛患者均应进行影像学检查，常用肾上腺薄层计算机断层摄影术（CT）扫描，有助于定位分型及鉴别肾上腺皮质癌。如选择手术治疗则需鉴别是单侧或双侧肾上腺病变，应进行选择性肾上腺静脉取血（AVS），测定醛固酮水平。AVS 是目前被认为原醛症定位及分型的“金标准”[5]。PA 的主要治疗方法为单侧病变患者予肾上腺切除，双侧病变患者予醛固酮受体拮抗剂治疗。对20 岁以下确诊为原醛或有年轻卒中史的患者则应做基因检测以确诊或排外糖皮质激素可治性醛固酮增多症。

库欣综合征为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要为皮质醇）所致病症的总称[2]，也称内源性库欣综合征。内源性库欣综合征根据病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和非依赖性库欣综合征两大类。前者包括垂体ACTH 瘤（库欣病，CD）或ACTH 细胞增生、分泌ACTH 的垂体外肿瘤（异位ACTH综合征），库欣病是最常见的并且占到80%至85%，其中垂体腺瘤占80%至90%，其余10%至20%继发于异位ACTH 分泌。在女性中，CD 比异位CS 多10 倍，而女性与男性比例为3：1[6]；后者包括自主分泌皮质醇的肾上腺腺瘤、腺癌或大结节样增生，通常为良性，孤立性。而长期应用外源性糖皮质激素或饮用大量酒糟饮料引起的类库欣综合症的表现，称为外源性、药源性或类库欣综合症。大多数国家每年每百万人口发病率为2-3 例[7]，欧洲数据显示库欣综合征男女发病比例约为1：3，国内尚缺乏大规模流行病学数据[8]。库欣综合征的特征包括向心性肥胖，圆脸，水牛背，色素沉着，肌无力，高血压，痤疮，多毛症，月经不调，糖尿病，骨质疏松症，免疫抑制，性腺功能障碍和情绪变化等症状。CS 的临床表现与患者的年龄以及皮质醇升高的持续时间和程度有关。库欣综合征的诊断分为两步：（1）定性：是否存在皮质醇分泌增多，内分泌学会的临床实践指南建议使用三种不同筛查试验中的至少两种：24 h 尿游离皮质醇测定（至少测定2 次）、午夜唾液皮质醇测定（至少测定2 次）、血清皮质醇昼夜节律检测（测定8：00、16：00 和午夜0：00 的血清皮质醇水平）[8]。当初步检查结果异常时，则应进行1 mg 过夜地塞米松抑制试验（DST）或经典小剂量地塞米松抑制试验（2 mg/d×48 h）来确诊库欣综合征，1 mg 过夜地塞米松抑制试验（DST），第1 天早晨8 点取血(对照)后，第2 日0：00 口服地塞米松1mg，早晨8 点再次取血( 服药后)，测定血清皮质醇水平，指南推荐将服药后8 点的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8ug/dl(50 nmol/L)，其敏感性＞95%、特异性约80%。经典小剂量地塞米松抑制试验，口服地塞米松0.5mg，每6 小时1 次，连服2 天，服药前和服药第2 天分别留24 h 尿测定尿游离皮质醇或尿17-羟类固醇，或比较服药前后血清皮质醇水平，正常人口服地塞米松第2 天，24h UFC＜27 nmol/24 h(10ug/24 h)，或尿17-羟类固醇＜6.9 umol/24 h(2.5mg/24 h)；血清皮质醇＜1.8 ug/dl(50nmol/L)。筛查试验可以反映库欣综合征的不同生理异常，如日间皮质醇产生增多，睡前唾液或血清皮质醇最低点消失，以及对糖皮质激素负反馈反应受损。其他试验如尿17-酮类固醇、随机血皮质醇水平、胰岛素耐量试验诊断准确性较低。然而，有些药物可以减少地塞米松的吸收或增加地塞米松代谢产生假阳性结果，如苯妥英，卡马西平，吡格列酮，利福平或苯巴比妥，相反，肝酶抑制剂（西咪替丁，环丙沙星，氟西汀或伊曲康唑）则易出现假阴性结果。（2）定位：确定皮质醇分泌为ACTH 依赖性或ACTH 非依赖性。当库欣综合征定性诊断明确后，则需进行库欣综合征定位诊断或病因诊断，包括血浆促肾上腺皮质激素浓度（adrenocoticotropin，ACTH）测定、大剂量地塞米松抑制试验、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验、去氨加压素（DDAVP）兴奋试验。（1）血浆促肾上腺皮质激素浓度（adrenocoticotropin，ACTH）测定，上午8 点的ACTH 低于10 pg/mL（或2 pmoL/L）时则提示为ACTH 非依赖性库欣综合征，如ACTH 高于20 pg/mL（4 pmoL/L）则提示为ACTH 依赖性库欣综合征。（2）大剂量地塞米松抑制试验，这是目前临床上最常用的方法，库欣病患者在服药第二日尿游离皮质醇（或17- 羟皮质类固醇）水平大多被抑制到对照日的50%以下；而肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下；异位ACTH 综合征患者大多不被抑制，但某些支气管类癌患者例外[9]。CRH 兴奋试验阳性（ACTH 和皮质醇升高）提示为库欣病，而肾上腺性库欣综合征患者通常对CRH 无反应，ACTH 和皮质醇水平不升高。去氨加压素（DDAVP）兴奋试验为CRH 兴奋试验的替代试验，后两种试验在临床上应用相对较少。需要注意的是，在进行生化检查前，应详细了解有无糖皮质激素服用史，以排除外源性库欣综合征。对于ACTH 值正常或升高的患者应进行垂体增强MRI 或垂体动态增强MRI、双侧岩下窦插管取血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPS）。肾上腺影像学检查包括B 超、CT、MRI 检查，以识别具有邻近和对侧萎缩的单侧肿块或双侧疾病，对诊断ACTH非依赖性库欣综合征患者有很重要的意义。库欣综合征的治疗目标是消除库欣综合征的症状和体征，并治疗与皮质醇增多症相关的并发症，ACTH 依赖性皮质醇增多症以经蝶窦微腺瘤切除术（TSS）为首选治疗方法，手术失败或不能手术者应进行放射治疗或双侧肾上腺次全切除术。肾上腺皮质腺瘤患者建议由经验丰富的肾上腺外科医生对所有良性单侧疾病行单侧切除术，肾上腺皮质腺癌手术疗效不佳，放射治疗及化学治疗无效，内科治疗首选米托坦[10]。

以下两种临床上较为少见的库欣综合征：（1）不依赖ACTH的肾上腺大结节样增生（AIMAH）：在库欣综合征中的比例不到1%，为非ACTH 依赖性库欣综合征中的一种罕见类型，最早由Kirschner 等于1964 年报道，其病因可能涉及相关基因的突变、肾上腺皮质内激素及细胞因子受体的异常表达有关[11]。目前已有研究认为AIMAH 可能与抑癌基因menin[12]、ACTH 受体a 亚单位(GSα 基因)突变[13]、染色体17q22-24 等位基因缺失[14]有关。（2）亚临床库欣综合征(subclinical cushing’S syndrome，SCS)：1973年Beierwaltes 等首次提出了亚临床库欣综合征的概念，指出它是一种存在长期轻度内源性皮质醇分泌增多，而无典型的库欣综合征临床表现的综合征[15]。其患病率在成年人群中为0.2%～2.0%，主要检出于肾上腺意外瘤的患者中[16]。有些患者不合并高血压，只有肥胖、糖尿病、血脂异常等不典型代谢综合征的症状，临床误诊率较高。

嗜铬细胞瘤是由起源于肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织，持续或间断释放大量儿茶酚胺，引起持续性或阵发性高血压[2]。典型的临床表现为头痛、心悸、大汗。嗜铬细胞瘤为罕见病，约占继发性高血压病因的0.1～0.6%[17]，男女发病率无明显差异。持续性高血压型病人尿儿茶酚胺(NE、E，、DA) 及其代谢产物香草基杏仁酸(VMA）、甲氧基肾上腺素（MN）、甲氧基去甲肾上腺素（NMN)均升高，阵发性者平时儿茶酚胺可不明显升高，发作后才高于正常。在应用α 受体拮抗药控制高血压后进行B 超、CT、MRI、病理等相关检查。

随着医疗水平的提高，肾上腺性高血压的诊断率不断提高，对于高血压发病年龄早、顽固性高血压、较早出现靶器官损害及有高血压家族史的患者应考虑到肾上腺性高血压的可能，早期治疗原发病，使血压得到更好的控制，有效延缓并发症的出现，进而提高患者的生活质量。