高醛固酮血症与代谢性疾病相关性的研究进展

王鹂檐 魏玲 李治鹏

醛固酮是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangkotensin-aldosterone system,RAAS）中的重要部分，在机体内主要通过钠通道及盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor,MR）介导两个途径共同发挥病理生理作用。高醛固酮血症分为原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism,PA）和继发性醛固酮增多症（secondary aldosteronism,SA），目前已有很多研究发现高醛固酮血症与糖代谢受损、胰岛素抵抗（insulin resistence,IR）、脂代谢、肥胖等代谢性疾病之间有相关性，本文就PA与上述代谢性疾病相关性的研究进展作一综述。

1 醛固酮的合成、分泌及作用

线粒体内的细胞色素P450亚族ⅪB多肽2基因（cytochrome p450,subfamily Ⅺ B,polypeptide 2 gene,CYP11B2），即醛固酮合成酶基因，编码蛋白为醛固酮合成酶，该酶可以将去氧皮质酮转化为醛固酮[1]。醛固酮的分泌包括两种途径：大部分由肾上腺皮质球状带分泌；少部分由心肌、血管内皮和脑组织等局部组织分泌。促进醛固酮分泌释放的调节因素包括RAAS系统、去甲肾上腺素、血钾、内皮素等。醛固酮在机体内主要通过钠通道及MR介导两个途径共同发挥病理生理作用[2]。

2 高醛固酮血症的分类

血浆醛固酮水平增多即称为高醛固酮血症。高醛固酮血症大致分为PA和SA两类。

PA是由于肾上腺皮质球状带病变导致的醛固酮过量分泌,使RAAS系统活性被反馈性抑制，主要表现为血压升高、血钾降低[3]。PA是继发性高血压最常见的病因，也是目前高血压中最容易被治愈的一种形式[4]。PA包括6种类型，其中特发性醛固酮增多症（idiopathic hyperaldosteronism,IHA）和醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma,APA）最常见，前者占PA发生率的60%，后者占PA发生率的35%[3]。一旦确诊PA，重点是区分手术治疗的类型（如APA）和盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist,MRA）治疗的类型（如IHA）。

SA是由于非肾上腺皮质病变导致的醛固酮过量分泌。包括局部组织如心肌、血管内皮及脑组织等过度分泌醛固酮引起的醛固酮水平升高，以及利尿剂、低血容量、肾病综合征、低钾血症、心力衰竭等所致的醛固酮水平升高。

目前关于醛固酮增多症与代谢性疾病相关性的研究中，大部分都以PA作为研究对象，SA相关的研究较少。本综述中的研究多来源于PA与代谢性疾病的相关数据。

3 高醛固酮血症与糖代谢的相关性

研究发现醛固酮与糖代谢有着紧密联系。高醛固酮血症可引起血糖水平升高，使2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）发病率增加。

3项不同的人群研究，包括一项针对中国和日本的高血压受试者，一项针对法国的普通人群受试者，以及一项针对意大利、比利时和英国人群的研究均发现编码醛固酮合成的CYP11B2基因启动子区单核苷酸多态性-344 T/C与FPG水平升高、T2DM发病率增加以及对代谢综合征易感性增加存在相关性[5]。在上述两项欧洲研究中，这种相关性更明显。在一项果糖喂养的大鼠研究中，大鼠体内的醛固酮通过增加骨骼肌的血清/糖皮质激素调节激酶1的表达诱导葡萄糖不耐受。血清/糖皮质激素调节激酶1是一种受MR激活调节的激酶，这表明醛固酮可能通过MR直接作用于骨骼肌[5]。国内研究发现，IHA和APA患者糖尿病患病率为16.0%和15.5%，这与代谢综合征患者中的糖尿病患病率相比无明显差异[6]。有研究证实，PA患者发生糖尿病的风险显著升高，一项对2 210例PA患者的研究发现，21.6%的PA患者有糖尿病[7]。

高醛固酮血症治疗对糖代谢的影响程度存在争议。一项前瞻性大样本队列研究发现，与原发性高血压（essential hypertension,EH）患者相比，PA患者肾上腺切除术后发生T2DM的风险降低，表明PA与糖代谢异常可能存在因果关系[8]。一项关于PA患者与对照组治疗前后的葡萄糖代谢变化的研究发现，PA患者发生糖尿病的风险更高，且胰岛素分泌低于对照组[9]。肾上腺切除术后，糖尿病患病率和FPG显著降低，且肾上腺切除比MRA治疗能更有效地改善血糖状态。也有研究发现，肾上腺切除虽然改善了APA患者的FPG，却没有改善葡萄糖耐量。部分研究发现MRA治疗并未改善小部分IHA受试者的胰岛素敏感性或葡萄糖代谢，且发现肥胖可能是IHA治疗后患者糖耐量未改善的独立因素[10-11]。

上述多项研究提示，高醛固酮血症可引起血糖水平升高，引起T2DM发病率增加。

4 高醛固酮血症与IR的相关性

多项研究表明高醛固酮血症与IR显著相关，高浓度血浆醛固酮通过与MR结合，减弱胰岛素受体底物1的表达，阻断下游Akt信号通路等引起IR。

葡萄糖及胰岛素通过刺激血管内皮产生一氧化氮引起血管扩张，增加葡萄糖和胰岛素向机体各个部位的输送[9]。血浆醛固酮水平升高和MR活化会增加活性氧并促进内皮重塑，最终减少胰岛素和葡萄糖的输送。醛固酮通过MR和Src激酶激活作用，促进血管平滑肌细胞胰岛素样生长因子-1受体的表达，激活丝裂原活化蛋白激酶途径，促进血管重塑[12]。因此使用MRA治疗醛固酮增多症可能通过改善血管内皮功能及密度来增加胰岛素敏感性。醛固酮还通过降低胰岛素受体底物1的表达及阻断下游Akt信号通路，引起离体血管平滑肌细胞的IR[13]。Then等[14]发现血浆醛固酮水平升高与IR显著相关。在一项为期10年的普通人群非糖尿病受试者前瞻性研究中发现，纳入的564例基线时无IR的个体中，151例在10年观察期内出现IR，醛固酮水平升高，尽管在正常范围内，也与IR相关[15]。

大部分研究表明，高醛固酮血症治疗后IR可得到改善，且手术治疗效果优于药物治疗。Lin等[16]发现肾上腺切除术及螺内酯治疗后的血浆醛固酮水平与IR呈正相关，表明PA患者代谢综合征的患病率较高，且肾上腺切除术后血浆醛固酮水平下降及胰岛素敏感性改善均优于螺内酯治疗。有研究表明，MRA治疗不能改善胰岛素分泌受损，是由于醛固酮通过MR非依赖性机制损害胰岛素分泌[17]。Huang等[18]发现APA患者经肾上腺切除术可以减少糖皮质激素分泌、降低代谢风险及纠正盐皮质激素过量，这也验证了肾上腺切除术改善胰岛素敏感性效果优于药物治疗，可以将肾上腺切除术作为改善PA患者IR的首选治疗方式。

5 高醛固酮血症与脂代谢的相关性

醛固酮水平与脂代谢改变之间的直接关系尚未得到证实，且相关报道观点不一致。MR激活会增加白色脂肪及脂滴和细胞内TG的积聚，MRA可减少脂肪细胞分化及脂肪生成[19-20]。一项对793例普通男性和938例普通女性的研究发现，血浆醛固酮水平与非HDL-C和LDL-C呈正相关，与HDL-C水平呈负相关[21]。而Xu等[22]在1 020例初诊高血压患者中发现948例EH及44例PA患者，两组间LDL-C、HDL-C、TC和TG水平无明显差异。一项大样本研究数据也表明血浆脂质和醛固酮之间无直接关联[19]。因此，醛固酮与脂代谢之间的病理生理关系仍有待阐明。

6 高醛固酮血症与肥胖的相关性

醛固酮过量是否会促进肥胖，或肥胖是否会导致醛固酮水平升高仍在研究中。一项前瞻性研究发现肥胖患者血浆醛固酮水平过量，减重后血浆醛固酮水平逐渐下降[23]。有研究分析血压正常的肥胖女性和男性脂肪组织与醛固酮水平之间的相关性，发现只有女性的醛固酮水平与内脏脂肪组织和BMI有明显的正相关，且不依赖于肾素，这增加了脂肪组织对醛固酮产生性别特异性影响的可能[24]。还有研究表明，醛固酮的产生仅与皮下白色脂肪有关[25]。

肥胖患者体内瘦素水平明显升高，瘦素可通过RAAS系统、肾上腺球状带细胞使醛固酮水平升高[26]。肥胖者的高瘦素血症和高胰岛素血症会增强交感神经活动，从而激活RAAS系统[14，27-29]。在肥胖受试者中观察到醛固酮升高的原因可能是在脂肪细胞的分泌产物（瘦素、抵抗素等）刺激下激活RAAS系统[25，30]。瘦素通过β肾上腺素受体使肾素释放来刺激交感神经活动。另一方面，交感神经系统使白色脂肪组织中血管紧张素原水平升高，从而激活RAAS系统[31]。瘦素还可作用于肾上腺球状带细胞，通过依赖钙调神经磷酸酶的信号通路增强CYP11B2的表达，从而使醛固酮水平升高[8，32]。由于瘦素在肥胖者中明显升高，小鼠实验结果显示在正常饮食和高脂肪饮食的小鼠中输注瘦素后，醛固酮水平升高，从而将瘦素作为醛固酮升高的直接刺激因子[30]。有研究发现CYP11B2基因和瘦素受体均存在于人肾上腺皮质细胞中，这可为瘦素刺激后醛固酮水平依赖性升高作出解释[30]。Ohno等[33]研究证明IHA患者肥胖率显著高于APA或EH患者，且推测与肥胖有关的刺激因子可能是IHA的发病机制之一，在此类患者中，RAAS非依赖性瘦素引起的醛固酮水平升高不仅为IHA的发病机制提供依据，也解释了研究中提出的肾素抑制和醛固酮与肾素比值升高的原因。

醛固酮会降低脂肪细胞的胰岛素敏感性。研究表明，醛固酮使脂肪细胞表面葡萄糖转运蛋白4、胰岛素受体底物1、磷酸肌醇3-激酶和Akt磷酸化降低，使脂肪细胞对葡萄糖摄取下降[15，34]。脂肪细胞产生的醛固酮可能通过旁分泌和自分泌的方式发挥作用，影响脂肪细胞的分化[35]。MR是一种重要的促脂肪生成转录因子，可在醛固酮刺激下促进脂肪细胞分化，从而降低胰岛素敏感性[35-36]。目前，醛固酮对脂肪细胞胰岛素敏感性的直接作用仍在研究中，因为醛固酮仅在可能激活糖皮质激素受体的浓度下才会损害胰岛素信号传导通路。

总之，高醛固酮血症与肥胖的因果关系仍无法明确，需要进一步的体内研究及对患者的长期观察明确。

7 高醛固酮血症与皮质醇共分泌的相关性

多项研究证实PA患者存在醛固酮与皮质醇共分泌现象，即高醛固酮血症与高皮质醇血症同时存在。一项对新确诊PA患者24 h尿类固醇水平进行质谱分析的研究表明，PA患者的糖皮质激素与醛固酮水平均升高[37]。在这个PA队列中，代谢危险因素与糖皮质激素紧密相关，但与盐皮质激素无关。伴皮质醇共分泌的PA患者与轻度皮质醇升高者有类似的高皮质醇血症，即“亚临床库欣综合征”，这与PA患者代谢风险升高有关[38-39]。日本的一项大型多中心队列研究表明PA患者糖尿病患病率高主要与伴发的亚临床皮质醇增多症相关[7]。故有学者提出PA患者的代谢风险可能是由糖皮质激素而非盐皮质激素过量引起的。这验证了Kwak等[9]的研究，接受肾上腺切除术治疗的PA患者患T2DM的风险降低，而接受MRA治疗的PA患者T2DM患病率更高，可能是由于肾上腺切除术可以使升高的皮质醇降低[40]。

多项研究表明PA患者的代谢性疾病风险增加，与糖皮质激素过量分泌关系更密切。

8 结论

目前已有许多研究发现高醛固酮血症导致IR和糖代谢异常的机制。但关于醛固酮对胰岛素分泌和β细胞功能的影响，仍需要进一步研究。高醛固酮血症与肥胖的因果关系仍无法明确，需要进一步的体内研究及对患者的长期观察明确。醛固酮过量是否会影响脂代谢也仍在研究中。目前发现很多PA患者出现皮质醇共分泌的现象，因此需要进一步研究血浆醛固酮水平升高、糖皮质激素和各种代谢参数之间的关联。