瘦素与恶性肿瘤关系的研究进展

丁梦凯，顾振鹏，崔金秀，孙政，李丽雯

1滨州医学院第一临床医学院，山东 滨州 256603

2滨州医学院附属医院妇科，山东 滨州 256600

瘦素是一种含167个氨基酸的肽激素，主要由脂肪细胞产生，少量亦可由胃、骨骼组织和胎盘产生。瘦素的主要作用是通过中枢神经系统刺激能量消耗，降低食欲。瘦素与瘦素受体结合，促进各种细胞和组织的增殖，并在调节能量代谢、免疫反应、创伤修复和血管生成中发挥重要作用[1]。随着肥胖与恶性肿瘤之间的关系被诸多研究证实，人们发现瘦素与多种肿瘤的发生、发展有关。然而近年来也有研究报道了瘦素可能存在的抗肿瘤作用[2]，瘦素似乎在恶性肿瘤进展中呈现双面性效果。本文对瘦素与恶性肿瘤的关系及分子机制进行综述。

1 瘦素和瘦素受体

瘦素受体分布广泛，主要分布在下丘脑、胰岛细胞、肝、肾、肺、骨骼肌和骨髓中。瘦素量及其循环水平主要受胰岛素、糖皮质激素和儿茶酚胺的调节。空腹状态下，瘦素表达降低与β-肾上腺素能激动剂和噻唑烷二酮有关。糖尿病基因编码的瘦素受体可以通过剪接形成从Ob-Ra到Ob-Rf的6个亚型，其中Ob-Rb是瘦素发挥生物作用的主要亚型，通过激活 Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路，进而激活多条下游信号转导通路，包括Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导及转录激活因子 3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又称AKT）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）以及c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）等，从而促进细胞生长、迁移和侵袭。细胞因子信号转导抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）是一种由瘦素诱导的抑制因子，可阻断Ob-R介导的信号转导，从而形成瘦素信号转导的负反馈机制[3]。瘦素可以诱导巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）[4]，并促使辅助性 T 细胞（help T cell，Th）平衡向Th1表型转变，这一功能尤其体现在肥胖个体中。代谢综合征患者的这种低级别炎症反过来又增加了肥胖相关疾病和肿瘤的风险。与循环瘦素水平相比，通过自分泌和旁分泌途径产生的局部瘦素是更好的致癌预测因子。

2 瘦素在恶性肿瘤中的负向作用

在过去的几十年里，瘦素及其受体的发现，以及它们与肥胖和炎症的关系，为更好地理解包括恶性肿瘤在内的许多疾病机制开辟了新的研究途径。瘦素可以通过调节肿瘤细胞和肿瘤微环境来抑制T细胞反应。在肥胖个体中，脂肪因子诱导巨噬细胞转化为M2表型，在肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）中占主导地位，并在肿瘤的发生发展中发挥关键作用[5]。此外，瘦素间接改善了骨髓来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的作用，使肿瘤微环境中积累大量异质性未成熟髓系细胞，包括粒细胞和单核细胞前体[6]。瘦素通过γ干扰素增强髓系抑制因子功能，调节免疫检查点程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1），导致T细胞凋亡[7]。此外，在高脂肪饮食的4T1荷瘤小鼠中，Ob-R阻断已被证明可减少循环髓系抑制因子[8]。瘦素可以通过人脂肪细胞和成纤维细胞的缺氧诱导因子-1α在缺氧条件下的血管重构中发挥作用，还可以通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和IL-6调节血管生成，通过B细胞淋巴瘤-2基因依赖机制抑制凋亡，并作为包括肿瘤细胞在内的许多不同类型细胞的有丝分裂原或迁移因子。此外，瘦素信号可通过肿瘤干细胞表型促进肿瘤发生[9]。瘦素在肿瘤逃逸和转移中的潜在作用也可以通过涉及肿瘤进展和迁移的不同机制来解释，这些机制不仅包括信号通路，还包括与肿瘤相关的成纤维细胞、VEGF和TAM等[10]。此外，已有研究证明，结合瘦素/Ob-Rb可通过细胞外基质-细胞相互作用和上皮细胞凋亡诱导肿瘤进展及间充质转化[11]。

2.1 瘦素与乳腺癌（breast cancer，BC）

BC是女性恶性肿瘤的最主要死因[12]。肥胖和BC之间的关系已明确，与正常体重的女性患者相比，肥胖患者局部复发的风险显著增加[13]，而在肥胖BC患者中血清瘦素水平被证实较高。循环瘦素及其基因表达与BC的发生风险和进展以及BC细胞的存活、增殖有广泛的相关性[14-16]。高血清瘦素、肿瘤内瘦素mRNA和肿瘤内Ob-R异构体mRNA水平已被观察到是BC患者不良预后的预测因素。此外，瘦素免疫染色已被认为是一种可支持生物分子组织类型、分期、分级、淋巴结受累、复发和预后的有效技术[17]。一些研究表明，肥胖女性患者的脂联素/瘦素比值可能较低[18]，因为血清中低水平的脂联素已被发现与BC的发生风险相关。因此，瘦素及其受体有望成为克服肿瘤免疫抑制的治疗靶点。

2.2 瘦素与结直肠癌（colorectal cancer，CRC）

瘦素在CRC中过表达，从正常黏膜、单纯腺瘤伴低级别不典型增生、腺瘤伴高级别不典型增生到腺癌的发展进程中，其表达逐渐增加。有研究报道，结肠切除术后血清瘦素水平降低[19]，这支持了瘦素与结肠癌之间的关联。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的表达也与CRC中瘦素的表达密切相关[20]。然而，也有报道称，瘦素和PPAR增加可以预测大肠癌的良好预后、无痛病程和更长生存期。PPAR-γ是与肿瘤发生相关的瘦素信号转导的功能性拮抗剂，可激活细胞因子诱导的JAK/STAT通路。PPAR-γ配体和瘦素产生竞争，通过下调/上调ERK1/2信号通路来调节细胞因子诱导的造血干细胞增殖[21]，从而参与CRC进程。但瘦素和PPAR-γ在CRC发展中的具体机制仍有待确定。

2.3 瘦素与甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）

研究表明，PTC患者的血清瘦素水平显著高于对照组，且与体重指数无关[22]。在另一项研究中也发现，PTC中Ob-R表达增加可增加肿瘤的侵袭性，使肿瘤更易发生远处转移，且易向晚期发展，预后不良[23]，这可能与X连锁凋亡抑制蛋白表达增加有关[24]。瘦素治疗可促进细胞生长，抑制凋亡，调节肿瘤细胞迁移。

2.4 瘦素与食管癌（esophageal carcinoma，ESCA）

肥胖和血清瘦素是Barrett食管的重要危险因素[25]，而Barrett食管是ESCA的癌前病变。瘦素及Ob-R的表达被发现具有致癌作用[26]，因为瘦素及Ob-R的结合通过多种阿托伐他汀敏感小G蛋白激活ESCA细胞AKT信号通路，促进肿瘤细胞的生长，抑制凋亡。在胃食管腺癌中，肿瘤组织中的瘦素表达也与化疗抵抗有关，这提示瘦素可能是细胞毒性化疗抵抗的预测标志物，并且是胃食管腺癌治疗的独立预后标志物[27]。

2.5 瘦素与卵巢癌（ovarian cancer，OC）

OC是女性三大生殖系统恶性肿瘤之一，此前有许多学者进行过OC与瘦素间相关性的探讨。Kumar等[28]发现，瘦素通过与OC细胞特定受体结合，激活下游JAK2/STAT3通路，诱导肿瘤细胞完成迁移，同时可以促进卵巢腺癌细胞系（HEY3和SKOV3）增殖。另有研究报道，基质金属蛋白酶7（matrix metalloproteinase 7，MMP7）与瘦素介导的OC细胞系（SKOV3、OVCAR3）的侵袭性有关，瘦素通过激活JAK/MEK/ERK1/ERK2和JAK/JNK1/JNK2信号通路使MMP7表达增加。通常细胞外基质可抑制肿瘤的侵袭性，而MMP7可降解细胞外基质的基底膜和纤连蛋白等，也就是说MMP7可通过降解细胞外基质这一途径促进肿瘤细胞转移、侵袭[29]。Ptak等[30]报道瘦素可通过上调细胞增殖诱导基因[细胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）、细胞周期蛋白 A2（cyclin A2，CCNA2）等]、下调细胞增殖抑制基因[如P21CIP1、P27KIP1]等的表达，促使细胞从G1期向S期发展。

2.6 瘦素与子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）

EC是常见的妇科恶性肿瘤，近年来发病率逐年上升。有研究表明，瘦素浓度降低与EC发生风险降低显著相关[31]。此外，瘦素及其受体的表达也与EC的淋巴结转移有关，可诱导恶性结局[32]。在EC细胞株An3Ca、SK-UT2和Ishikawa中，瘦素通过激活JAK2/PI3K/ERK/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）通路调控促血管生成因子如VEGF、IL-1β、白血病抑制因子及其相应受体的表达。瘦素在调节与EC发生发展相关的细胞因子及其受体中起着核心作用。与良性子宫内膜细胞相比，在EC细胞中瘦素受体（Ob-Rb和短亚型）表达水平更高。其中在ECC1和Ishikawa EC细胞中，瘦素通过JAK2/STAT3、PI3K、ERK2和环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）通路促进细胞增殖和侵袭[33]；而在11Z、12Z和22B EC细胞中，瘦素通过MMP2、JAK2/STAT3和ERK2信号通路的活性促进细胞迁移和侵袭[34]。

3 瘦素在恶性肿瘤中的正向作用

此前肥胖也已被证明在肿瘤发生及良好预后方面能够起到有利的作用，这一学说被称为“肥胖悖论”，“肥胖悖论”已经在许多恶性肿瘤如肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中得到证实。同样，随着研究深入，人们发现瘦素与恶性肿瘤间似乎也存在双重作用。近年来，免疫疗法通过增强免疫系统对抗肿瘤细胞功能从而改善临床疗效，是肿瘤学领域的一次飞跃。在这方面，Rivadeneira等[35]在2019年证实，瘦素是一种有效的代谢重编程剂，可促进侵袭性黑色素瘤的抗肿瘤反应。该研究报道，通过设计溶瘤病毒表达瘦素，促进溶瘤病毒诱导的免疫浸润中的记忆反应，荷瘤小鼠的T细胞功能与溶瘤控制相比抗肿瘤反应得到了明显增强。在Mia-PaCa和panc1胰腺细胞中首次报道了瘦素对人肿瘤细胞的抑制作用[36]。此外，有研究报道，瘦素可能也与BC、CRC、OC患者良好转归有关[37-39]，其通过p38 MAPK依赖的信号通路抑制体外肝癌细胞的生长[40]。自然杀伤（natural killer，NK）细胞已被证实具有抗肿瘤的强效细胞溶解活性，而瘦素可增加NK细胞的毒性[41]。瘦素在体外刺激T细胞增殖，并激活树突状细胞，从而促进肿瘤免疫周期。此外，瘦素缺乏症与血液中CD4+T细胞水平低有关，可以使用重组人瘦素逆转这一趋势。瘦素可以增强B细胞的增殖并激活其分泌细胞因子，还能降低调节性T细胞的发育[42]，而调节性T细胞与多种恶性肿瘤（包括BC、OC、前列腺癌、肺癌等）的不良预后和低生存率有关。

4 小结与展望

瘦素在医疗方面的一些应用潜力正在逐渐被挖掘出来。瘦素疗法作为一项新兴疗法已被应用于某些疾病的治疗。美曲普汀（一种重组人瘦素）已被证实可通过结合Ob-R和激活JAK/STAT信号通路，在脂肪营养不良、下丘脑闭经和先天性瘦素缺乏患者中发挥作用[43-44]。胰淀素在瘦素敏感和瘦素抵抗的受试者中都能增强瘦素信号，因此瘦素和胰淀素的联合应用可能用于肥胖患者。此外，瘦素已被用作对抗小鼠马红球菌的黏膜疫苗佐剂。

瘦素与多种恶性肿瘤的发生发展及肿瘤微环境的调控密切相关，瘦素作为一种潜在生物标志物具有不可忽视的价值，这种价值不仅仅局限于恶性肿瘤中，在多种疾病中均得到了证实。然而，瘦素在各种恶性肿瘤中的具体机制还尚未明确。了解瘦素信号转导的分子机制对恶性肿瘤的防治具有重要意义，期待未来可根据其作用机制，研究药物的作用靶点，从中间环节降低其对恶性肿瘤的负向作用，激发其正向作用。当前尚需更多实验进一步研究证实，以期为恶性肿瘤的预防和药物治疗提供更有力的佐证。