输尿管支架的研究进展

范粱 崔振宇 王娅琼 杨文增

输尿管支架是泌尿外科最常用的器材之一。110多年前James Brown最早开始使用输尿管支架，直到50多年前Zimskind等[1]首先报道了膀胱镜下输尿管支架置入术，成功解除输尿管梗阻，此后输尿管支架在临床中开始广泛应用。但输尿管支架存在体内移位或滑脱等问题，40多年前Finney等[2]发明了第一条双J输尿管支架，有效解决了这个问题，并且减少了患者的不适。输尿管支架的主要作用是解除输尿管的梗阻，对输尿管起支撑作用，常用于肾结石或输尿管结石术后预防输尿管的狭窄，或解除外源性肿瘤压迫导致的输尿管梗阻，从而保护肾功能。近年来，随着对输尿管支架的不断深入研究，输尿管支架也向着更少的术后并发症、更长久的使用时间、更好的生物相容性、甚至是可吸收的方向发展。本文就目前输尿管支架的材料、涂层及其他相关研究进展作一综述。

1 输尿管支架材料的相关进展

1.1 聚合物材料 聚乙烯是最早的输尿管支架材料，材质相对柔软，但容易结壳及感染，并且长期尿液冲刷容易导致支架变脆断裂，目前已少用。与聚乙烯相比，硅胶材料的生物相容性更好，能减少生物膜的形成，不易引起结壳和感染[3]，但存在摩擦系数高、机械强度差，在发生输尿管狭窄和输尿管扭曲等情况时不易置管等问题。有研究发现硅胶材料的输尿管支架在取出前两周及取出时的疼痛视觉模拟量表评分较聚氨酯材料的输尿管支架更低[4]。聚氨酯材料生物相容性较好，其表面光滑、摩擦系数低、抗老化性强，已被广泛应用于临床。Polaris输尿管支架是一种新型聚合物材料支架，其主要分为Polaris Ultra支架和Polaris Loop支架。Polaris Ultra支架表面具有亲水涂层，两端分别有2个不同材料的线圈结构，近端为较硬的材料位于肾脏内，而远端则为柔软的材料在膀胱中，可以减少膀胱的刺激症状[5]。Polaris Loop支架膀胱端为双线圈鱼尾状结构，同样可以减少对末端输尿管和膀胱的刺激症状。研究显示Polaris Loop支架留置期间对患者生活质量及勃起功能影响较小，并且与Polaris Ultra支架相比，Polaris Loop支架的术后即刻支架相关症状（stent related symptoms,SRS）较轻[6-7]。

1.2 金属材料 近年来有关金属输尿管支架的研究也越来越普遍，因为金属材料有效地增加了支架的硬度，使支架具有更好的抗压迫能力。金属材料的支架最初是用于血管病变和胆道梗阻，后来被用于治疗恶性输尿管梗阻，并表现出满意的结果[8]。

Resonance支架是一种由镍钴铬钼复合材料制作而成的金属支架，它耐腐蚀性较强，不会受核磁共振的影响，且有较强的抗拉强度。研究显示Resonance支架对慢性输尿管梗阻及难治性非恶性输尿管狭窄有效，且其功能性支架存活时间较长，但膀胱过度活动症、复发性尿路感染及疼痛发生率稍高[9-10]。

膨胀式金属支架早在治疗胃出口梗阻方面已有效应用[11]。Memokath-051是一种热膨胀的镍钛合金螺旋支架，置入前较软，置入后遇热则膨胀固定，从而对输尿管起支撑作用。Memokath-051更换频率低，有研究显示其留置时间可长达4年，对输尿管回肠吻合口狭窄也有效，但可能存在支架移位的缺点[12-14]。Uventa是一种表面有聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene,PT-FE）膜的镍钛合金自膨胀金属支架，PTFE膜可以减少刺激症状和结壳。据报道Uventa支架在短中期肾移植后输尿管狭窄的治疗中是有效的，而在长期随访的慢性输尿管梗阻中表现的并不理想[15-16]。Allium是一种镍钛合金制成的自膨胀大口径支架，表面覆盖有防止组织向内生长的聚合材料，该支架在治疗慢性输尿管狭窄上效果尚可，但可能存在阻塞率高的缺点[9-10]。

研究显示镁合金和镁锶银合金也是制作输尿管支架的理想材料，它们均具有生物降解性及良好的抗菌活性，可以在充分发挥作用后自行降解吸收，避免了二次手术取出支架，极大地减少了患者的痛苦[17]。镁锶银合金支架还能够改善术后膀胱功能，这类可降解的输尿管支架也是今后输尿管支架研究的热点方向[18]。

2 生物涂层及药物洗脱支架

生物涂层及药物洗脱输尿管支架也是研究的热点。输尿管支架的应用虽然有效地解除了输尿管的梗阻，保护了肾功能，但是仍有较多的SRS。约80%的患者表现出了腰疼、血尿、膀胱刺激症等泌尿系统的不适症状，还可能出现尿液反流、感染、结壳、排斥反应等并发症，导致患者生活质量显著下降，而生物涂层及药物洗脱支架的使用就是为了减少这些并发症[19]。

研究发现聚（N，N-二甲基丙烯酰胺）涂层不仅能有效减少近5倍大肠杆菌的黏附，而且具有减少其他细菌生物膜形成的趋势，有减少感染发生的可能[20]。聚（D，L-丙交酯-乙交酯）[poly（D,L-lactide-glycolide）,PLGA]为一种生物可降解聚合物。盐酸罂粟碱则是一种解痉药物，能使输尿管松弛，在顽固性疼痛患者中更有效。有研究发现PLGA结合盐酸罂粟碱的涂层，能控制药物释放速度并改善支架的强度性能，显著降低支架动态摩擦力，但不会降低透视可见度[21]。Cottone等[22]发现带有2-羟乙基甲基丙烯酸酯和四乙二醇二甲醚涂层的热塑性聚氨酯在人工尿液中结壳倾向明显减小，可改进支架的抗结壳性。

紫杉醇具有抗增殖的作用，常用于化疗中抗肿瘤细胞的增殖，紫杉醇涂层的支架也已经在别的学科中有效应用[23]。有研究发现含紫杉醇涂层的输尿管支架有抗尿路上皮增殖的作用，可以预防输尿管重建术后的输尿管瘢痕狭窄及非重建术后的尿路上皮炎症性增生反应[24]。

生物涂层除了具有减少并发症、提高患者术后舒适度的功能外，新型生物相容性荧光涂层——NICE涂层还是一种非常稳定且具有极高亮度的荧光涂层，可以帮助术中输尿管的识别。众所周知，医源性输尿管损伤（iatrogenic ureteral injuries，IUI）是盆腔手术及泌尿外科手术常见的并发症，要避免输尿管损伤应该及早的识别输尿管，而炎症、肿瘤及二次手术等情况可能会增加输尿管识别的难度，术前置入输尿管支架会有一定程度的帮助，但由于它不能直接显示输尿管，仍有IUI发生的可能。NICE涂层的双J导管在猪模型上获得了极好的输尿管可视化，能够很好的保护输尿管，但仍需进一步研究其在人体中的安全性[25]。

药物洗脱支架最初是用于防治冠状动脉及其他血管狭窄，如雷帕霉素洗脱的可吸收支架在治疗冠状动脉狭窄方面已取得一定的效果[26]。为了探讨雷帕霉素洗脱的支架在治疗输尿管狭窄方面的疗效，Ho等[27]研究了雷帕霉素洗脱的可降解输尿管支架在兔模型中热损伤导致输尿管狭窄的疗效，结果显示疗效良好，雷帕霉素可改善胶原沉积，抑制输尿管纤维化，从而减轻热损伤导致的尿路梗阻。此外，环丙沙星洗脱的输尿管支架表现出了良好的抗菌性，将来可应用于临床中来减少支架置入后感染发生的可能性[28]。

3 可降解输尿管支架

理想的可降解输尿管支架应当是可以在体内完全降解，并具有较高的生物相容性，且不产生任何的细胞毒性。而在临床实际应用过程中，并不会严格要求完全降解，因为小的支架碎片可以随尿液排出，但排出过程中可能会出现一些尿路症状。应用可降解输尿管支架不仅可避免二次手术给患者带来的痛苦、减少相关医疗费用，还能防止支架遗忘给患者带来的严重后果[29]。目前可降解输尿管支架研究已经取得了一些进展，但仍然处于临床前阶段。聚乙醇酸、聚乳酸及其共聚物和基于藻酸盐的材料等已经被用于开发可降解输尿管支架。目前面临的主要问题：（1）如何控制支架吸收的时间；（2）若支架碎片无法随尿液排出，需要通过输尿管镜或体外冲击波等干预来清理支架残余碎片[30]。

Barros等[31]报道了一种由藻酸盐、结冷胶以及明胶的混合物制成的天然多糖输尿管支架，该支架可以迅速在模拟尿液中完全降解（约14～60 d），并且可以通过改变其组成成分，调节降解时间，其中的明胶成分还显著降低了细菌黏附率，使用期间内没有发现支架结壳。Barros等[32]又报道了另一种天然聚合物制成的可降解支架，使用10 d后可在尿液中完全降解，与某种商业支架相比，其生物相容性较好，可均匀降解，不会诱导输尿管的炎症反应。壳聚糖是一种可降解的天然抗菌材料，可通过表面的降解，防止结壳，并减少生物膜的形成和感染，还具有药物装载释放能力。目前以壳聚糖为基础的抗菌材料的研究还在不断进行中，并且效果也令人满意，壳聚糖是具有临床前景的输尿管支架制作材料[33-34]。

近年来有关可降解合金输尿管支架的研究越来越多，如前文提及的生物可降解镁、镁锶银合金输尿管支架[17-18]。Jin等[35]应用镁丝制成了一种可降解支架，其表面涂有聚乳酸和聚乳酸乙醇酸共聚物，可以根据聚乳酸和聚乳酸乙醇酸共聚物的比例不同而控制支架的降解时间，其实验在比格犬模型中进行，虽然比格犬的肾脏及输尿管表现出一定程度的积水，并且有一只比格犬体内遗留了约3 cm支架碎片，但还是表现出良好的生物相容性和较好的抗菌能力。Jin等[36]又在之前的基础上进行改进，研制出一种由聚氨酯和镁合金制成的新型可降解输尿管支架，可以在4周内完全降解，也表现出良好的生物相容性，但仍需大量实验证明其安全性。Gao等[37]研发了一种仿生可生物降解的输尿管支架，该支架中均匀包埋了由银壳金核制成的纳米颗粒。在猪模型中，支架表面呈梯度均匀降解，具有自清洁性能，并表现出良好的机械性能、稳定的杀菌效果及较好的生物相容性，显著减少了输尿管的炎症。

BraidStent是一种新型抗反流可降解输尿管支架，主要由近端的猪尾状线圈、中间的编织部分和远端的镍钛合金锚固系统3部分组成。支架远端没有通过输尿管膀胱交界处，有效地防止膀胱三角区刺激和膀胱输尿管反流，减少了患者的不适[38]。为了减少细菌的定植，Soria等[39]在BraidStent的基础上，添加了肝素涂层，可以减少早期细菌的定植，肝素涂层会在72 h内消失，不会影响支架的降解，也不会产生梗阻性碎片，但可能存在长期抗菌效果差和支架移位等问题。Zhang等[40]报道了一种新型亲水的可降解聚合物输尿管支架——mPEG-PLACL，该支架表面的亲水性使其降解速率加快，体内外实验均表明了其具有良好的生物相容性和抗结壳的能力，具有临床应用前景。

虽然目前对可降解输尿管支架的研究较多，但仍主要停留在体外及动物实验身上，距离应用于临床仍需大量的实验及研究，但其应用前景是光明的。

4 其他相关进展

为了减少输尿管支架的结壳，Mosayyebi等[41]通过对微流体模型的研究发现沿支架表面的壁面剪切应力降低则会增加结壳，反之亦然。因此在后续的研究中，他们发现较薄的支架壁，与圆形侧孔相比的三角形的侧孔会增加壁面剪切应力，从而减少结壳，这一研究结果或许有望改善输尿管支架的结壳[42]。

3D打印技术具有高精度、易于制造小型化结构、能大规模生产、节约成本等优点，逐渐开始应用于输尿管支架。有研究报道了一种带有3D打印瓣阀的DJ管，这种瓣阀是由Tango Plus（一种橡胶状材料）制作而成，具有柔软性、可变形性、致密性和良好的寿命等特性，即使在大变形的情况下也能工作，还可以涂抹聚对二甲苯涂层以增加生物相容性。这种输尿管支架在体外实验中有效的防止了反流，或许有望应用于临床改善输尿管膀胱反流症状[43]。

传统的输尿管支架需要通过膀胱镜取出，患者常需要二次全身麻醉，给患者造成额外的痛苦和经济负担。磁性支架（Urotech,Black-Star®）是一种聚氨酯支架，支架的远端具有一个通过小绳连接的磁性小珠。在门诊环境下，经尿道插入一个带有磁性尖端的导管状取出仪器，通过磁性连接，可以将支架取出。其疼痛明显小于膀胱镜，取出的时间也更快，患者满意度高，可以由经过培训的护士进行，明显节约了成本[44]。在儿科患儿中尤其适用，因为避免了全身麻醉，并且安全有效[45]。还有一种末端带有牵引绳的输尿管支架，置管后牵引绳末端超出尿道外口数厘米，也不需要膀胱镜即可拔管，疼痛更轻，且没有增加SRS，但可能存在不慎拉扯牵引线导致支架移位的风险[46]。

5 展望

目前有关输尿管支架的研究仍在不断开展中，完美的输尿管支架应该具有较好的生物相容性、辐射不透性、超声可见性、易于插入和取出、容易被患者耐受等特点，此外，还应该具有抗感染、抗反流、抗腐蚀和抗结壳特性，以保证支架的长期通畅。为达到上述特征，未来输尿管支架将会被不断优化，从而造福患者。