卒中合并急性冠脉综合征的研究进展

刘潇，王雷

心脑血管疾病具有发病率高、致残率高、病死率高等特点，已成为全球性公共卫生问题［1］。虽然近年来院前急救、介入治疗、冠状动脉旁路移植、心血管药物治疗等方法的普及及应用使急性冠脉综合征（ACS）患者预后明显改善，但其造成的不良结局依然令人望而生畏。卒中可造成永久性神经损伤，在急性期如果不及时诊断和治疗可引发严重的并发症，甚至死亡。缺血性卒中是心脏病的常见并发症，亦是心脏病患者早期临床恶化和死亡的主要原因。心、脑血管疾病存在多种相同危险因素，因此两病共存的患者众多。大量临床研究已证实，急性脑卒中合并ACS患者预后极差，病死率高［2-4］；2018年美国心脏协会（AHA）更新的心脏病和卒中统计报告已正式将卒中纳入到心血管疾病的危险因素中［5］。本文主要综述了卒中合并ACS的流行病学、危险因素、病理机制及治疗，以期为提高临床卒中合并ACS诊治水平提供参考。

1 卒中及ACS的定义

1.1 卒中 卒中又称“中风”“脑血管意外（cerebralvascular accident，CVA）”，指脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起的脑组织损伤，可分为出血性卒中、缺血性卒中。出血性卒中占所有卒中的30%～40%，可进一步分为脑出血、蛛网膜下腔出血。缺血性卒中占所有卒中的60%～70%［6］，根据TOAST病因分型可分为大动脉粥样硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CE）、小动脉闭塞型或腔隙型（SAA）、其他明确病因型（SOE）及不明原因型（SUE）5种。

1.2 ACS ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞而造成完全或不完全的心肌缺血为特征的一组疾病，是临床心血管危重症，也是导致患者死亡主要的原因。根据心电图表现，ACS可分为ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）和非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）［7-8］。

2 流行病学

最新流行病学调查结果显示，心脑血管疾病位居全球因病死亡患者死亡原因首位，其中卒中年龄标化发病率超过336/10万，位列全球第一［9］。《2016中国心血管病报告》显示，我国心血管疾病现患人数为2.9亿，其中高血压2.7亿，卒中1 300万，冠心病1 100万。近期由中国疾病预防控制中心与美国华盛顿大学合作完成的最新中国疾病负担报告显示，1990—2017年中国34个省级行政区中卒中、缺血性心脏病位居居民因病死亡原因的前两位，且经年龄校正的缺血性心脏病病死率增加了20.6%［10］。

2013年一项针对60万人的大规模的具有全国代表性的脑血管病横断面抽样调查结果显示，缺血性卒中占全部卒中的69.6%，而脑出血占23.8%、蛛网膜下腔出血占4.4%［11］。有研究结果显示，美国每年约有61万人首发卒中，其中缺血性卒中占87%、脑出血占10%、蛛网膜下腔出血占3%［12］。中国与美国的卒中亚型存在明显差异，中国脑出血患者比例远高于美国，可能与我国目前高血压患者的血压控制水平有关［11］。

大多数卒中患者的死亡原因可直接归于初始的神经损伤，但有2%～6%患者在卒中后的3个月内死于心脏疾病，而卒中急性期后心脏疾病发生风险虽有所下降，但仍高于年龄匹配的对照组［2］。国外研究表明，约4%的急性缺血性卒中患者在卒中后3个月内死于心肌梗死，19%的患者发生远期心脏事件［13］。RINCON等［14］在多种族城市人群中对卒中发病率、危险因素和预后进行研究发现，655例首次缺血性卒中患者在4年随访期间有44%死于心脏疾病，其中致命性心肌梗死占39%。GONGORA-RIVERA等［15］研究发现，心肌梗死是卒中患者最常见的死亡原因，该研究将心肌梗死定义为最大直径1 cm的局灶性急性坏死或替代性纤维化区域，无论是否有症状或无症状，研究者通过对803例神经系统疾病患者进行尸检发现，341例卒中患者中有40.8%合并心肌梗死，462例其他神经系统疾病患者中有12.8%合并心肌梗死，结合临床病史后发现2/3心肌梗死患者临床症状隐匿，其原因或是由于许多卒中患者存在神经相关并发症，如意识、言语的混乱甚至障碍，临床症状不典型和实验室因素等，但真正原因至今未明确。由于国外缺血性卒中占卒中患者的绝大部分，因此关于卒中后急性冠脉综合征（ACS）的相关研究对象大部分选择了缺血性卒中患者，GATTRINGER等［3］发现卒中后心肌梗死发生的系统数据为0.3%。 目前，我国还未见关于出血性卒中后ACS相关的临床研究。

3 危险因素

脑血管疾病与冠心病有着许多类似的危险因素，如高血压、糖尿病、吸烟等，尤其是大动脉粥样硬化型卒中。许多危险因素均有很大的遗传性，通过对缺血性卒中和冠心病患者血样进行全基因组分析发现，卒中的遗传风险与冠心病存在实质性重叠，特别是LAA，具体位点包括：chr12q24/SH2B3（P=1.62×10-7）、ABO（P=2.6×10-4）、HDAC9（P=2.32×10-12）、9p21（P=3.70×10-6）、RAI1-PEMTRASD1（P=2.69×10-5）、EDNRA（P= 7.29×10-4） 和CYP17A1-CNNM2-NT5C2（P=4.9×10-4）等［16］。SIMONS 等［17］研究发现，卒中与冠心病的相关危险因素如男性、吸烟、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、身体残疾等有关。近期一项研究显示，与冠心病的感知风险呈正相关的因素是胆固醇水平升高、冠心病家族史、不健康饮食习惯和缺乏体力活动，根据Wald标准，对ACS影响最大的危险因素是吸烟和高胆固醇血症；对于卒中影响最大的危险因素是焦虑和心血管疾病家族史（P均＜0.01）［18］。INTERSTROKE研究显示，自我报告的高血压病史是卒中最明显的危险因素［19］。目前，关于卒中后心血管事件的研究较少，但已有研究表明，糖尿病、周围血管疾病、心律失常和肾功能不全是卒中后心肌梗死的独立危险因素［20］。

4 病理机制

目前，卒中合并ACS的病理生理机制尚不清楚，有研究表明，卒中合并ACS与基础缺血性心脏病和/或卒中后神经调节致心肌损伤有关，其中关于动脉粥样硬化、岛叶梗死的研究较多［21］。

4.1 动脉粥样硬化 在我国，LAA脑梗死是最主要的脑梗死类型，其约占所有脑梗死的50%［22-23］。冠状动脉动脉粥样硬化与脑血管动脉粥样硬化密切相关。一项尸检病例系统研究通过对人体血管的大量解剖证实，动脉粥样硬化是一个普遍的过程，冠状动脉和颈动脉狭窄病变的数量和程度密切相关［24］。大量临床研究也证实，冠状动脉粥样硬化和颈动脉疾病的自然病史是紧密交织的［25-26］。

一项关于脑梗死患者冠状动脉粥样硬化患病率的研究结果显示，非致命性脑梗死且无已知冠心病患者即使无系统性动脉粥样硬化，隐匿/无症状冠状动脉疾病的负担也很高，且有颈动脉和/或股动脉斑块迹象的患者患病率更高：该研究纳入了405例经神经影像学检查证实为急性非致命性脑梗死患者，其中315例无已知冠心病患者在卒中发作平均8 d后接受了颈动脉、股动脉、腹主动脉、主动脉弓、降主动脉超声检查及冠状动脉造影检查，结果发现，冠状动脉斑块、冠状动脉狭窄＞50%的患病率分别为62%、26%［27］，这与先前的一项关于致命性卒中且无已知冠心病患者的尸检结果一致，即冠状动脉斑块、冠状动脉狭窄＞50%的患病率分别为70%、29%［15］；此外，该研究超声检查结果还显示，当任意两个区域均存在斑块时，冠状动脉斑块、冠状动脉狭窄＞50%的患病率明显增加，而当对年龄和性别调整后其阳性预测值为分别为 84% 和 45%［27］。

动脉粥样硬化是动脉内膜炎性反应性疾病，心肌梗死患者炎性递质增加，血液中造血干细胞和祖细胞（HSPCs）增加，导致脾脏组织中干细胞因子（SCF）的mRNA增加并进一步导致肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素1I（IL-1I）等炎性因子增加［20］。近期一项动物实验研究发现，主要急性缺血事件后免疫细胞的增加会加重原先存在的慢性炎症，即卒中会加速全身尤其是心脏血管的粥样硬化速度，但其引发先天免疫细胞活动的具体机制仍有待进一步研究［26］。此外，卒中还会导致自主神经失衡和交感神经活动过度，即卒中后全身应激反应可使心血管系统自主调节的脑区激活并促使交感神经活性增强，儿茶酚胺释放过多，随后钙离子通道过度激活，肌节过度收缩，而过量儿茶酚胺暴露还可引起冠状动脉收缩，进而诱发ACS，且在小鼠模型中发现上述情况下病变常在心脏内神经附近［28］。据统计，70%以上的急性脑血管疾病患者近远期会发生相关并发症（如活动受限、压疮、骨科并发症、营养不良、肺炎、深静脉血栓形成、肺栓塞等），以及卒中后抑郁等心理状态改变，并均会进一步导致炎性递质增多、二重应激反应、自主神经失衡和交感神经活动过度、血流动力学改变等，最终使基础存在大动脉粥样硬化的患者再次发生急性心脑血管事件，其原因可能是急性血栓形成，也可能是由于神经心源性（如血压或心率变异性而无血栓性冠状动脉阻塞）引起的冠状动脉灌注不足所致［29］。

4.2 岛叶梗死 岛叶呈倒金字塔形，位于脑外侧裂深部。大脑中动脉发出岛叶动脉供应岛叶皮质，且是其唯一血供。近期一项对人脑成像研究的荟萃分析结果显示，岛叶处进行生理和心理应激源持续激活的大脑区域［30］。越来越多的研究表明，卒中患者出现的心率和血压异常、心电图改变、心肌损伤及心律失常、猝死等多见于岛叶损伤患者，提示岛叶损伤在自主神经功能异常中有关键作用［31］。

目前研究认为，岛叶对心血管功能的调节是不对称的，多项关于岛叶偏侧性的研究表明，右侧岛叶为交感神经控制中枢，左侧岛叶为副交感神经控制中枢［32-33］。由于副交感神经主要支配窦房结和房室结，交感神经主要支配心室肌，因此，在理论上左侧岛叶梗死易引发快速室上性心律失常及缓慢性心律失常，而右侧岛叶梗死则易引发快速室性心律失常。在动物实验研究中，通过不同部位的皮质电刺激可确定控制心脏的皮质部位：当刺激大鼠左侧岛叶头后部可引起心率加快，刺激左侧岛叶尾侧则引起心动过缓，而刺激大鼠左侧岛叶皮质可引起心电图改变和心律失常，甚至心搏停止，提示左侧岛叶梗死后不良心脏转归事件发生风险更高［34］。另有研究表明，与其他位置梗死相比，左侧岛叶梗死更易导致临床不良心血管事件的发生，如恶性心律失常、心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭或猝死［35］。此外，岛叶前扣带回皮质也是中枢自主神经控制网络的重要部位，但由于大脑前动脉较大脑中动脉的缺血性梗死少见，因此前扣带回皮质损伤不易引起临床关注［34］。

临床上大多患者在出现意识障碍、言语及活动障碍、智力障碍等脑梗死典型症状后才会就诊，也意味着责任血管可能是比较大的血管，而不仅是单独的、小的岛叶皮质支梗死，因此单独的岛叶梗死较罕见，而由于岛叶梗死通常合并其他外侧裂周围脑组织（如颞叶、额叶、顶叶）的缺血坏死，因此岛叶梗死的临床表现并不能被很好地识别，其临床研究也受到一定限制。

5 治疗

在根据临床症状、实验室检查、心电图、冠状动脉造影等诊断为ACS后［29］，可行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）以改善患者的预后，尤其是急性心肌梗死（AMI）患者。一项研究通过对80例因急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）合并ACS行PCI患者与仅接受药物治疗患者进行为期1年的随访发现，主要终点事件间差异无统计学意义〔38%比50%，OR=1.70，95%CI（0.69，4.07），P=0.23〕； 行 PCI患者颅内出血发生率低于仅接受药物治疗者〔5%比3%，OR=0.40，95%CI（0.04，5.60），P=0.46〕，提示急性缺血性卒中/TIA合并ACS行PCI患者的主要和次要终点事件发生风险均未增加，PCI安全性较高［36］。还有研究表明，采用双联抗血小板治疗的出血高风险患者可考虑血栓抽吸和球囊扩张［37］。

关于双联抗血小板治疗，有学者认为，轻度卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分＜3分）或TIA患者早期进行双联抗血小板治疗是安全的［38］，但当患者存在以下情况时需谨慎：（1）卒中24 h内接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓；（2）涉及大脑中膜1/3以上区域的缺血性卒中；（3）在初始颅脑成像中已经显示出出血性转化；（4）高龄；（5）影像学检查结果显示明显的脑微血管病或脑微出血。由于目前尚无关于卒中合并ACS的治疗指南，因此临床医师在进行诊治时应根据患者年龄、性别、肝功能、肌酐清除率等基线特征、风险评估和药物疗效的动态监测而充分权衡每位患者的血栓负荷与出血风险，选择相对安全的抗血小板治疗方案，从而给患者带来临床净获益。

6 小结与展望

卒中合并ACS的具体机制尚需进一步探讨，尤其是脑出血患者发生ACS的研究较鲜少，这种现状造成了特殊的治疗困境。目前，应对既往有卒中病史的入院ACS患者予以足够重视，尽量全面评价动脉粥样硬化程度，积极控制危险因素以减少院内和远期不良事件的发生。期待未来神经内科与心脏内科医师进行跨学科交流，共同协作以完成更多关于此类患者临床特征的研究，相应预防及治疗指南的制定等。

作者贡献：刘潇进行资料收集整理、撰写论文、成文；王雷进行审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。