左心耳封堵术后再发缺血性卒中的现状与思考

张莎 伍杨 黄新苗 秦永文 赵仙先 白元

2001年，左心耳封堵术（left atrial appendage closure，LAAC）在临床上首次应用于非瓣膜性心房颤动（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）患者的卒中预防［1］。经过近二十年的积累与发展，多项随机对照临床试验和临床注册研究的结果均证实，LAAC可以明显降低NVAF患者缺血性卒中的发生［2-4］。既往研究均证实，LAAC后血栓栓塞事件的发生率低于基于CHA2DS2-VASc评分预测的数值［2，4-5］。此外NVAF患者在接受LAAC后，仍有少部分患者会发生缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）或者系统性栓塞事件。LAAC后缺血性卒中的发生包括围术期（≤7 d）和随访期（＞7 d）两个阶段。本文主要对随访期间再发缺血性卒中的现状、卒中的原因、预防措施进行综述。

1 LAAC 后再发缺血性卒中的现状

Watchman封堵器是目前应用最广泛的左心耳封堵器，LAAC后缺血性卒中的年发生率为1.13%～2.16%［3，6-9］。PROTECTAF研究中共纳入了408例置入Watchman封堵器的患者，在18个月的随访中，共发生缺血性卒中15例（2.16%），系统性检查2例（0.28%）［6］；LAAC后2.3年随访发生缺血性卒中19例（1.85%），系统性检查3例（0.29%）［7］；至术后3.8年随访发生缺血性卒中24例（1.39%），系统性检查3例（0.17%）［8］；当随访时间延长至5年发生缺血性卒中24例（1.35%），系统性检查3例（0.16%）［3］。PREVAIL研究随访18个月时，Watchman置入组252例患者中发生缺血性卒中5例（1.98%），系统性检查1例（0.40%）［9］；至术后5年随访发生缺血性卒中17例（1.68%），系统性检查1例（0.09%）［3］。结果表明：随着时间的延长，卒中的年发生率逐渐降低。Ewolution研究的1年结果显示，在1005例患者中，共随访到缺血性卒中15例（1.13%），TIA或系统性栓塞5例［10］；当随访至2年时，发生缺血性卒中22例（1.3%），其中TIA 23例，系统性检查1例［2］。在Ewolution研究中，随着时间的延长，卒中的年发生率没有明显的降低。可能的影响因素包括：（1）纳入了大量既往有缺血性卒中/TIA（年发生率为311/1005）或者出血性卒中病史（年发生率为153/1005）的患者；（2）随访时间短。

LAAC后血栓栓塞事件可发生于任何时期，多发生于停用双联抗血小板治疗后。2005年公布的PLAATO多中心结果中，2例缺血性卒中分别发生于术后173 d和215 d［11］。PLAATO 5年随访结果显示，5例患者发生缺血性卒中，最早发生于术后216 d，最晚是术后4年余；3例患者出现轻型卒中，最早是术后255 d，最晚是术后2年余［12］。在2007年公布的Watchman国际多中心Pilot研究2年随访结果中，共随访到TIA 2例，分别发生在术后4个月、6个月［13］。ACP的多中心注册研究，在13个月随访过程中，共观察到缺血性卒中9例，TIA 9例；其中位发生时间为420 d（最早发生于术后29 d，最晚发生于术后1110 d）；血栓栓塞事件发生时，88.9%（16/18）患者正在服用单联抗血小板方案［14］。

2 LAAC 后再发缺血性卒中的原因分析

既往研究表明，NVAF所致的卒中具有高致死性、高致残性、高复发性的特点［15］。而LAAC后的卒中多数为轻型卒中或TIA，或者非致残性卒中［2，8，14，16］。据报道，与华法林不同，LAAC后缺血性卒中，以非致残性为主（出院时、术后3个月、术后12个月，致残性缺血性卒中占所有缺血性卒中的比例分别是37.5%、20.8%、12.5%）［16］。据Freixa等［14］的研究，LAAC后致残性卒中占19%。这从另一个侧面表明LAAC在预防致残性缺血性卒中方面的有效性，即封堵器可以避免左心耳内大块血栓脱落引发大面积卒中。在目前的文献报道中，大多数研究未对LAAC后缺血性卒中的原因做出进一步的分析和说明。

在Ewolution 2年的随访中，35例患者出现46例血栓栓塞事件，在第1次血栓栓塞事件发生时，其抗栓方案的构成包括：17%抗凝、26%双抗、43%单抗、14%未服用任何抗栓药物。随后，43%的患者予加强抗凝或者增加抗血小板药物，48%的患者维持原有的抗栓方案，9%的患者停用所有抗栓药物。此后随访中，9例患者再发血栓栓塞事件，甚至有2例患者LAAC后发生3次血栓栓塞事件［2］。进一步的分析表明：LAAC后血栓栓塞事件与抗栓方案之间没有明确的相关性［2，14］。

2018年发表的一项关于LAAC后封堵器相关血栓（devicerelated thrombus，DRT）的多中心回顾性研究中，平均随访13个月，共随访发生26例DRT，其中有4例发生缺血性卒中，统计学分析认为DRT是LAAC后患者发生卒中的独立危险因素［17］。Dukkipati等［18］的研究，在7159例患者的随访中，共检出65例DRT，合并和不合并DRT的患者，其血栓栓塞的年发生率分别为7.46%、1.78%（P＜0.001）。但更多的研究认为，DRT与LAAC之间没有直接的联系［2，9，19］。其中，Bai等［19］一项长达4年的临床研究中，LAAC后共随访到14例DRT，均未发生血栓栓塞事件。可能的原因为：（1）LAAC后DRT及缺血性卒中的发生率低；（2）患者发生缺血性卒中时，没有及时进行左心耳影像学检查。

NVAF患者发生的缺血性卒中通常被认为与NVAF引起的左心耳血栓脱落有关。据Hart等［20］报道，仅2/3 NVAF患者发生的缺血性卒中是心原性。Chang等［21］的研究也表明，大约1/4的NVAF患者发生的缺血性卒中与重度的颈动脉狭窄相关。2016年韩国的一项多中心研究共纳入96例接受LAAC的患者，在21.9个月的随访过程中，3例患者出现轻型卒中，1例TIA；头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）＋磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）检查结果发现1例患者存在颅内血管狭窄［22］。一项大型临床研究，纳入了1420例非瓣膜性心房颤动的患者，经食管超声心动图共检出87例心内血栓。87例患者均存在左心耳血栓，其中1例合并左心房血栓，3例合并右心房血栓［23］。此外，对于合并心肌梗死的室壁瘤患者可出现左心室血栓，血栓脱落亦可引起缺血性卒中。综上所述，自身脑血管硬化狭窄或非左心耳来源的血栓脱落也可能是LAAC后缺血性卒中的重要原因。

对于LAAC后再发卒中是否与封堵器周围残余漏（peridevice leak，PDL）相关，大部分文献未做进一步的探究。外科数据表明，左心耳结扎术后的残余分流会增加左心耳血栓形成及血栓栓塞的风险［24-25］。可能的机制是，PDL会导致封堵器周围血液湍流，增加血栓形成的风险［26］。Bai等［19］也发现，LAAC后PDL是DRT形成的影响因素。据此，推测LAAC后PDL可能通过促进形成DRT而增加血栓栓塞风险；此外，也不排除LAAC后，左心耳内的血栓脱落通过PDL进入血液循环进而引发血栓栓塞的可能。PROTECT-AF研究的一个亚组分析显示，LAAC后45 d、6个月、12个月，任何程度的PDL的发生率分别为40.9%、33.8%、32.1%。其中，轻度（1 mm）、中度（1～3 mm）及重度（≥3 mm）PDL分别占7.7%、59.9%、32.4%。不同程度的PDL患者发生缺血性卒中、系统性栓塞的风险与PDL患者均没有明显的差异［27］。无论置入何种类型的左心耳封堵器，几乎所有的研究都认为PDL并不增加血栓栓塞的风险［27-28］。可能的原因：（1）LAAC后卒中的发生率低；（2）LAAC后患者发生缺血性卒中时，没有及时进行左心耳影像学检查；（3）检出PDL后，患者会延长抗凝时间；（4）PDL会随着时间的延长而缩小，甚至消失［27］；与三维TEE或左心房CT血管造影相比，LAAC后常规二维TEE随访，会漏诊或者低估PDL的严重程度［29］。

3 减少LAAC 后再发缺血性卒中的预防措施

预防LAAC后DRT形成，可能是预防LAAC后再发缺血性卒中的重要方面。据报道，高龄、既往TIA或缺血性卒中、持续性心房颤动、血管性疾病、左心耳内径增宽、左心室射血分数降低、左心房容积显著增大、CHADS2或CHA2DS2-VASc评分高、左心耳自发显影现象、封堵器置入过深、大尺寸的封堵器、PDL、术后不规范服用抗栓药物均是DRT预测因子［18，30］。LAAC后双联抗血小板、口服抗凝药物是DRT的保护因素［17-18］。因此，术前应充分评估，尽量避开DRT高风险的患者；术中，尽量避免封堵器置入位置过深；术后，应制定个体化的抗栓策略，针对DRT高风险而出血风险低的患者，应延长抗栓时程；在低出血风险的人群中，LAAC后尽量选择口服抗凝药物或双联抗血小板治疗。

减少LAAC后PDL的发生可能是预防再发缺血性卒中的另一方面。目前指南和临床研究推荐将术前左心耳CT三维重建、TEE多角度测量以及术中优质的左心耳造影三者结合，综合评估左心耳形态、开口内径等，选择合适的封堵器类型及尺寸。根据Rapheal等［31］的报道，当Watchman封堵器直径比左心耳口部最大直径大20%或更多时，PDL的发生率降低。对于形态偏小的左心耳，建议选用比Amulet器械商推荐尺寸更大的封堵器，以达到更好的封堵效果［32］。对于LAAC后出现DRT、PDL（≥5 mm）并发症的患者，如果能够耐受，可延长抗凝时间［28，31］。

随着年龄的增加，NVAF的发病率也逐渐升高。而高龄患者往往合并其他心脑血管病的危险因素，只依靠LAAC无法彻底避免卒中的发生。因此，除了筛选合适的患者、优化LAAC手术操作和术后管理之外，还必须对NVAF患者进行全面评估，综合管理各种危险因素，如血压、血脂、血糖等。此外，对于合并重度颈动脉、椎动脉、颅内动脉狭窄的患者，在预防左心耳血栓脱落引发的心原性卒中外，还应该关注大动脉粥样硬化的治疗，例如脑血管外科介入治疗，才能更有效地降低NVAF患者LAAC后缺血性卒中的发生。

综上所述，LAAC后缺血性卒中的发生率较低，且绝大多数为轻型卒中或TIA。其可发生于LAAC后的不同时期，其发生可能与DRT或患者本身存在的脑血管病变有关。此外，PDL亦有可能增加LAAC后缺血性卒中的风险。因此，预防DRT、PDL的形成及综合管理NVAF患者其他卒中危险因素，对LAAC后缺血性卒中的发生尤为重要。目前，LAAC已经越来越多地应用于NVAF患者缺血性卒中的预防，进一步探寻其中的规律具有重要的临床意义。