免疫检查点抑制剂致甲状腺损伤的诊治进展

顾卫琼

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科，上海 200025）

免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitor,ICI）是一类用于癌症免疫治疗的新型药物，近年来其在晚期癌症患者中的应用越来越广泛，其适应证已从黑色素瘤扩展到其他晚期癌症[1]。目前临床应用的ICI 主要包括细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1） 抑制剂和PD-1 配体（programmed death-ligand 1,PD-L1）抑制剂三类。CTLA-4、PD-1、PD-2 以 及PD-1L在正常生理情况下,具备下调T 细胞的促炎反应、允许机体免疫耐受、并限制免疫系统激活相关组织损伤的功能[2]。CTLA-4 和PD-1 均在T 细胞表面表达，而PD-L1 和PD-L2 则在肿瘤细胞或其他免疫细胞表面表达。CTLA-4 作用于免疫应答的起始阶段，能够下调T细胞活化。而PD-1 一般作用于免疫应答的效应阶段，其与PD-L1 结合后可抑制T 细胞的活化及杀伤功 能[3]。ICI 可阻断PD-1/PD-L1 或CTLA-4/CD28共抑制信号通路来激活T 细胞，诱导T 细胞发起对肿瘤细胞的细胞毒性攻击，从而发挥抗肿瘤作用。

虽然ICI 治疗的抗肿瘤效果理想，但该类药物会导致机体外周免疫耐受丧失，造成对非肿瘤细胞的免疫攻击，进而发生非预期的组织损伤和多系统器官功能障碍[4]，即发生免疫相关的不良事件（immune-related adverse events，irAE）。内分泌腺体具有血供丰富的特点，对免疫反应的敏感性较高[5]，故而在ICI 治疗中易受累及，其中甲状腺功能障碍和垂体炎多见，其他罕见的内分泌系统损伤还包括肾上腺功能不全、甲状旁腺功能减退症以及与免疫治疗相关的1 型糖尿病伴糖尿病酮症酸中毒及尿崩症[6]。ICI 治疗中，甲状腺损伤较为常见，但多数患者症状轻微，不影响抗肿瘤治疗，但少数患者会因此停用ICI，故规范监测甲状腺功能并在早期发现甲状腺损伤十分重要。……