新型磷结合剂在慢性肾脏病高磷血症治疗中的应用研究进展

张丁心 陈利群

高磷血症是慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）最常见的并发症之一,广泛存在于CKD3～5 期患者中，尤其是维持性血液透析患者，DOPPS-5 研究显示我国9 省1 711 例血液透析患者平均血磷水平为6.3mg/dl，27.4%的患者血磷水平超过7mg/dl[1]。高磷血症与终末期肾病死亡率增加密切相关，研究表明血清磷酸盐每升高1mg/dl，患者全因死亡率就升高18%[2]。因此有效控制血磷水平是改善CKD 患者预后的关键，KIDGO 指南建议CKD G3a～G5D 患者的血磷应降至正常水平（<4.5mg/dl，即1.45mmol/L）[3]。高磷血症的治疗包括限磷饮食、血液净化及磷结合剂等综合治疗。目前关于口服磷结合剂的研究有了新的进展，本研究就高磷血症的病理生理机制及新型口服磷结合剂的应用研究进展作一综述。

1 慢性肾脏病高磷血症的发病机制及危害

正常人体内约含磷600～700g，其中约85%存在于骨骼中，14%在细胞内，只有1% 在细胞外液中。人体每日摄入800～1200mg 的磷，其中约60%～65%通过肠道吸收。体内磷稳态由肾、肠、骨和甲状旁腺等多个组织轴及它们产生的甲状旁腺激素(PTH)、成纤维细胞生长因子23（FGF23）和1,25-二羟维生素D[1，25（OH）2D3]共同控制。肠道内，食物中的磷酸盐通过细胞旁扩散和钠依赖性磷酸盐转运体（NaPi-2b）被吸收；肾脏中，约90%磷酸盐通过肾小球滤过，其中80%～97%通过肾小管内的钠依赖性磷酸盐转运体（NaPi-2a 和NaPi-2c）被重吸收。血磷水平升高，促进骨分泌FGF23，激活FGFR1-Klotho 复合物，抑制肾脏NaPi-2a 和NaPi-2c 的表达和活性，抑制磷的重吸收；此外，FGF23 还通过下调CYP27B1 的肾脏表达，降低血清1，25（OH）2D3水平，导致NaPi-2b 表达减少，从而限制肠道磷酸盐的摄取。在甲状旁腺中，FGF23 与FGFR1-Klotho 复合物结合，促进早期生长反应蛋白1（EGR1）的表达，从而抑制PTH 表达和分泌，损害PTH 介导的磷酸盐的骨吸收。在慢性肾脏病早期，血磷水平升高，激活血磷调节机制，血FGF23、PTH 升高，1，25（OH）2D3下降，减少肠道的磷酸盐吸收，抑制肾脏磷酸盐排泄，使血磷维持在正常水平。但随着CKD 的进展，肾小球滤过率进一步下降，血磷调节失代偿，eGFR低于60ml·min-1·1.73m-2时可出现明显的高磷血症[4，5]。

高磷血症能够促进CKD 患者心血管疾病的进展，与患者死亡率升高密切相关。CKD 晚期，血磷调节失代偿，血磷及血FGF23 水平显著升高。高血磷通过调节Ⅲ型钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白Pit-1 的活性，促进血管平滑肌向成骨样细胞转化，导致血管平滑肌细胞凋亡，促进血管钙化。动物研究还发现FGF23 能与心脏特异性FGFR4 的高亲和力结合，这可能诱导左心室肥大。有研究表明，FGF23 可能是慢性肾脏病患者发生高血压的原因之一，这可能与高血磷提高交感神经活性，FGF23直接或间接激活RASS 系统、FGF23 刺激肾小管中Na+-Cl-同向转运体(NCC)表达而促进水钠重吸收等有关[1]。此外，磷酸盐还通过对血管平滑肌细胞的炎症作用、诱导内皮功能障碍而直接导致血管损伤，这些都是促进CKD 患者心血管疾病发展的重要因素[5]。除了心血管毒性，高磷血症还与继发性甲状旁腺功能亢进[6]、CKD 矿物质与骨异常（CKDMBD）及软组织钙化密切相关[7]。

2 慢性肾脏病高磷血症的治疗

2.1 限制磷的摄入慢性肾脏病高磷血症的发生主要是食物中磷的摄入，所以限制磷的摄入非常重要。KDIGO 指南建议,低磷饮食中磷酸盐的日摄入量不应超过800～1000mg，同时进行饮食调整时应考虑磷的来源。蛋白质是食物中磷的主要来源，包括植物源性蛋白、未加工的肉类食品。其中，植物源性蛋白中磷酸盐的生物利用度较低，吸收较差（通常<50%），鼓励CKD 患者减少肉类的摄入，改为谷物为主的素食，可有效减少磷酸盐的吸收，然而过度限制饮食中磷的摄入可能增加CKD 患者营养不良的风险[8]。此外，食品添加剂也是磷的重要来源，一份来自美国的研究表明总磷酸盐摄入量的40%可能是由含磷酸盐的食品添加剂引起的，但其经常被忽略[9]，限制含磷食品添加剂的使用可有效减少CKD 患者磷酸盐的摄入。某些药物中也含有磷酸盐（如比索洛尔、氨氯地平、来诺普利、帕罗西汀、西格列汀），不同厂家生产的药物磷酸含量不同，故药物说明书中并未进行量化，但对于CKD 患者，这部分的磷也常被忽略[10]。

2.2 血液净化对于终末期肾脏病患者，血液净化治疗可有效清除血磷,透析过程中磷酸盐的清除受血液和透析液流量、透析膜表面积和超滤量等多种因素的影响。腹膜透析治疗患者透析时的磷酸盐清除量约为300mg/d，每次血液透析治疗磷酸盐清除量约为800mg（对常规每周3 次透析患者，磷酸盐清除量相当于约350mg/d），而每日磷酸盐摄入量为600～650mg，超出了每日透析清除的磷，故仅靠传统的血液透析或腹膜透析不能达到磷酸盐出入平衡，通过强化血液透析治疗，特别是增加透析频率、延长透析时间可在一定程度上增加血磷清除率[11]。此外Agar 等[12]的研究显示，血液透析后1h 血磷水平回升约40%，可能与透析后体内磷的再分布有关。综上，血液净化并不能理想地控制高磷血症。

2.3 口服磷结合剂在临床实践中，慢性肾脏病患者，尤其是维持性透析患者，通过限磷饮食、血液净化往往无法有效控制血磷水平，故需联合口服磷结合剂治疗。

2.3.1 含钙磷结合剂 含钙磷结合剂主要剂型包括碳酸钙和醋酸钙。它们都能有效结合磷酸盐，降低肠道磷酸盐吸收，并且价格低廉，目前仍被广泛应用于临床，尤其是合并低钙血症的晚期CKD 患者。但长期使用含钙磷结合剂可能导致正钙平衡，促进血管钙化[13]。Jamal 等[14]对11 项随机对照试验进行荟萃分析发现，与含钙磷结合剂相比，无钙磷酸结合剂组患者全因死亡率下降约22%，同时还观察到其冠状动脉钙化积分也显著下降。KDIGO 指南建议对已经存在血管钙化的患者慎重使用含钙磷结合剂。

2.3.2 司维拉姆 司维拉姆是一种非金属阴离子交换树脂，主要剂型有碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆，这两种形式都可以有效降低CKD 患者的血清磷浓度，且不会增加血钙负荷，与CKD 患者全因死亡率下降有关[15]。此外司维拉姆还能显著降低血清脂质水平，降低超敏CRP、IL-6、可溶性CD14 等炎症反应标志物及血清内毒素水平,降低糖化血红蛋白和晚期糖化终产物水平[16，17]。但是司维拉姆药丸负荷较重，严重影响患者用药依从性。由于司维拉姆对肠道中其他生物分子的非特异性吸附，可能会损害胃肠道中脂溶性维生素D、E 和K 的吸收[18]，而且盐酸司维拉姆与代谢性酸中毒增加有关。

2.3.3 碳酸镧 碳酸镧是一种含金属镧的磷结合剂，在胃肠道，三价镧离子与磷酸盐结合形成不溶性、不可吸收的磷酸镧复合物，最后通过粪便排出，故能有效降低肠道磷酸盐吸收。研究显示碳酸镧与含钙磷结合剂降低血磷的疗效相似，而且不会增加血钙负荷，同时可以维持适当的血iPTH 水平。Goto 等[19]研究发现，碳酸镧治疗组的骨代谢生物标志物（如骨钙素及骨特异性碱性磷酸酶）明显高于碳酸钙对照组，认为碳酸镧具有预防低骨转换的潜力，但此研究仅纳入65 名受试者，因样本量较小，参考价值有限，还需要多中心、大样本的随机试验进行验证。另一项随机对照试验发现，因碳酸镧还可能改善心脏大小和收缩功能，延缓主动脉钙化进展[20]。碳酸镧的不良反应主要是恶心、呕吐、腹泻、肠胃胀气等胃肠道不良反应，很少观察到全身性副作用。一项为期5年的碳酸镧安全性观察性研究的中期结果显示，没有证据表明其在骨活检中蓄积或毒性[21]。此外，在接受碳酸镧治疗的患者中，没有证据表明肝损伤、恶性肿瘤、骨折增加或死亡率增加[22]。但其长期使用后在组织中可能存在蓄积，已经有研究报道了镧在胃肠道粘膜的蓄积[23]，可能存在潜在的安全隐患，需长时间的研究观察其不良反应。

2.3.4 含铁磷结合剂 含铁的磷酸盐结合剂已经开发了很多年，目前有两种药物：羟基氧化铁和柠檬酸铁，已通过美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。

2.3.4.1 羟基氧化铁 羟基氧化铁（商品名Velphoro，PA21）在2013年被FDA 批准上市，目前已在美国、加拿大、欧洲、日本等地批准用于控制透析患者的血清磷水平。羟基氧化铁的活性成分多核铁（Ⅲ）-氢氧化物为不溶性成分，不会被吸收或代谢，其能通过羟基和/或相关水分子的配体交换与胃肠道中的膳食磷酸盐结合，然后通过粪便排出，减少肠道磷吸收而降低血清磷。体外研究表明，羟基氧化铁在胃肠道生理相关的pH 范围内具有较强的磷结合能力，不会增加铁负荷[24]。PA21 的降磷效果呈剂量依赖性，对合并高磷血症的透析患者的疗效与司维拉姆相当,并且拥有更低的药丸负荷及更好的依从性。一项三期临床试验及其延长实验发现，羟基氧化铁的平均药量比司维拉姆少62%（3.3 片/d vs 8.7 片/d），羟基氧化铁治疗组的依从性同样高于司维拉姆组（83% vs 80%）。羟基氧化铁的耐受性一般较好，最常见的胃肠道不良反应是腹泻、粪便变色和高磷血症，多为轻中度、短暂不良反应。短期研究观察发现，羟基氧化铁治疗相关不良反应的发生率高于司维拉姆组（40% vs 20%），随着长期使用，可观察到其治疗相关不良反应的发生率逐渐下降，最后与司维拉姆的发生率一致（均为20%）[25，26]。对三期临床试验进行分析发现，使用羟基氧化铁1年后，血清FGF23 血清水平降低了64%，与司维拉姆相似，并且有增加骨生成标志物水平的趋势[27]。一项前瞻性观察性研究发现，使用羟基氧化铁16周后血红蛋白升高（P<0.0001）。促红细胞生成素（P=0.0122）和静脉补铁（P=0.0233）的累积剂量减少。但是对三期临床试验及其扩展试验的分析发现，关于铁相关参数及血红蛋白的影响，使用羟基氧化铁最初24 周铁的吸收有所增加，而长期治疗则有所减少[26]。

2.3.4.2 柠檬酸铁 柠檬酸铁是一种磷酸盐结合剂，也可用于治疗缺铁性贫血。在慢性肾脏疾病中使用柠檬酸铁可有效控制血清磷水平，同时也能改善铁相关血液参数。在非透析依赖型 CKD 患者中，使用柠檬酸铁不仅能降低血磷浓度，还能增加血清转铁蛋白饱和度（TSAT）及血红蛋白浓度[28]。对于透析依赖型CKD 患者，一项大型三期临床试验发现，柠檬酸铁控制血磷的效果与司维拉姆和醋酸钙等磷结合剂相似，同时还显著提高了血清TSAT、铁蛋白和血红蛋白水平，减少了促红细胞生成剂和静脉内铁剂的使用[29]。来自台湾和日本的研究进一步支持了这些结果[30，31]。动物试验表明，柠檬酸铁具有改善心脏和肾脏功能以及延长生存期的作用[32]，可能与柠檬酸铁能够降低血清FGF23 水平，减轻FGF23 相关的病理和改善临床结果。一方面，柠檬酸铁与肠道内的磷酸盐结合，减少肠道磷吸收，使FGF23 水平下降；另一方面，柠檬酸铁改善了铁的状态，也会降低 FGF23 的水平。在随机试验中，柠檬酸铁的依从性与司维拉姆相似（81% vs 82%），随机对照试验中，柠檬酸铁治疗与对照组不良反应发生严重程度相似，多为粪便颜色变化、腹泻、便秘等胃肠道不良反应[33]。

CKD 患者通常也有铁吸收、利用障碍，矿物质代谢紊乱及贫血常合并存在。在临床上使用含铁的磷结合剂既可控制高磷血症，也在一定程度上有利于改善和纠正患者贫血，可能具有更好的应用前景。

2.3.5 其他

2.3.5.1 Tenapanor 研究发现Tenapanor 可通过抑制肠道上皮细胞内的钠氢交换体（NHE），抑制肠道磷的吸收，降低血磷，故可能用于CKD 患者高磷血症的治疗。动物试验表明，Tenapanor 减少了肠道钠和磷的吸收，降低血磷水平及循环FGF23 水平，降低血管和软组织钙化，减缓肾功能下降及心脏肥大[34]。临床随机试验表明，Tenapanor 能有效降低维持性血液透析患者的血清磷酸盐水平，其主要不良反应是腹泻[35]，其疗效及安全性还需要更多的临床试验进行验证。

2.3.5.2 考来替兰（Colestilan） Colestilan 是一种阴离子树脂，可有效促进胆汁酸与肠道中磷结合，最后随着胆汁酸排泄而降低磷酸盐的吸收，故可用于治疗透析患者的高磷血症。在一项多中心、开放标签研究中，对116 例透析患者进行了Colestilan 的长期治疗效果研究，与司维拉姆相似，Colestilan 显著降低了血清磷酸盐和胆固醇。最常见的不良反应是胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和腹泻（约占20%）[35]。

综上所述，高磷血症是CKD 常见且严重影响CKD 患者临床预后的并发症，控制血清磷酸盐水平是改善CKD 患者预后的重要目标之一。饮食中限制磷酸盐的摄入和强化透析方案应始终被视为支持治疗，但磷酸盐结合剂是最有效的降低磷酸盐水平的方法。除了含钙磷结合剂和不含钙的司维拉姆及碳酸镧外，两种含铁磷结合剂现在也扩大了治疗选择的范围。但对其（羟基氧化铁和柠檬酸铁）长期应用的安全性，有待进一步观察和研究。