帕金森病前驱期非运动症状的相关研究进展

薛晓帆， 肖 燕， 周立春综述， 许二赫， 陈 彪审校

帕金森病是常见的神经退行性病变，早期诊断及干预可以有效改善帕金森病患者的预后。2015年国际运动障碍学会强调了帕金森病前驱期的重要性，在帕金森病前驱期中患者已经出现中枢或周围神经病理性改变，患者可表现为不同程度的非运动症状和体征，但有限的运动症状仍不足以作出帕金森病的诊断。了解目前帕金森病前驱期非运动症状的特点及可能的生物标记物，将有助于临床医生更早的甄别可疑的帕金森病患者，而本文就近期国内外帕金森病前驱期主要的非运动症状(嗅觉减退、睡眠障碍、认知功能下降、神经精神症状及自主神经功能障碍)特点及可能发生机制的相关文章进行分类叙述，旨在提高临床医生对帕金森病前驱期非运动症状的关注及加强相关临床回顾性或前瞻性研究。

1 背 景

帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) 是老年人中最常见的缓慢进展的神经退行性病变之一，它以黑质多巴胺能神经元的异常丢失及中枢、周围神经α突触核蛋白、路易小体异常沉积为主要的病理改变[1]。PD典型的运动症状为震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常。近期研究表明在PD患者最开始出现典型的运动症状之前数年或十余年，就已经出现了特征性的神经系统病理改变。除环境及遗传因素外，很多非运动症状也在PD患者前驱期中发现，例如嗅觉减退，睡眠障碍，认知功能下降，情感障碍和自主神经功能障碍[2]。早期诊断PD对于及时有效干预疾病进展是十分关键的[1]。在2015年，国际帕金森与运动障碍协会修订了前驱期PD的诊断标准，其中特别强调了临床非运动症状作为PD早期标记物的重要性[3]。下文将主要就常见的PD前驱期非运动症状与PD的相关性研究进行阐述。

2 帕金森病前驱期非运动症状

2.1 嗅觉减退 嗅觉功能障碍是PD的非运动表现之一，国内一项横断面研究报告显示88.43%PD患者会出现嗅觉功能减退[4]。嗅觉信息主要由嗅球经嗅束直接进入初级嗅觉皮质包括前嗅核、梨状皮质、嗅结节、内嗅区、杏仁核周围皮质、皮质内侧杏仁核，并进一步投射至次级嗅觉皮质，如海马、杏仁核复合体[5]。同时嗅觉的传递涉及多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和血清素等多种递质调节。有研究根据经典的Braak分期推测PD患者前驱期嗅觉功能障碍的出现主要是由于在外周神经、中脑、大脑皮质等部位受累之前即在初级、次级嗅觉中枢及其他嗅觉相关区域出现a突触核蛋白的病理性沉积[6]。同时有研究表明嗅觉功能障碍可能不完全于嗅觉结构的病理有关，杏仁核的神经退化、疾病相关的神经递质的功能改变可能也会导致PD的嗅觉功能障碍的出现[6，7]。

嗅觉功能障碍可分为气味识别障碍、嗅觉鉴别障碍及嗅觉记忆障碍等类型，甚至在PD确诊数十年前即可出现相关表现。一项前瞻性研究报道称散发性快速动眼期睡眠障碍 (idiopathic Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder，iRBD) 人群中嗅觉功能障碍是最早出现的前驱非运动表现，可追溯至PD出现典型运动症状前22 y，且诊断准确性高(0.889，95%CI0.825～0.954)[8]。与其他PD前驱期非运动表现相比，嗅觉功能障碍在PD中具有较高特异性。一项纳入1847例50岁无PD人群的前瞻性研究表明随访5 y后诊断有PD的患者中60%的人群在基线水平即存在嗅觉减退，而未诊断PD的人群中仅有29%的人群在基线水平处存在嗅觉减退[9]。另外一项回顾性研究显示嗅觉丧失对于鉴别年龄>50岁的诊断PD 5 y的患者具有75%的敏感性及86%的特异性，且嗅觉障碍在PD及路易体痴呆 (Dementia with Lewy Bodies，DLB) 前驱期中似乎是特异性的表现，目前尚无证据表明亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调或进行性核上性麻痹前驱期存在嗅觉缺失表现[10]。同时还有研究显示PD前驱期嗅觉功能障碍的病理生理变化与其他非运动症状，如认知障碍、睡眠障碍之间存在部分重叠[11]。

2.2 睡眠障碍 80%的PD患者都存在睡眠问题[12]，除PD的运动症状和非运动症状可继发引起患者睡眠障碍外，部分PD患者前驱期也可以睡眠障碍为主要临床表现，常见的与PD相关的睡眠障碍主要包括：失眠、不宁腿综合征、RBD、日间过度睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停和睡眠节律紊乱[13]。其中快RBD预测PD发生的敏感性最高，睡眠节律紊乱，睡眠呼吸暂停，失眠等也是PD可能的危险因素。

RBD表现为睡眠过程中快速动眼期 (rapid eye movement，rem) 期发生的与不良梦境相关的异态睡眠行为[14]，RBD发病机制主要集中于脑干、延髓的rem睡眠期开/关区，以及参与调控rem期睡眠的蓝斑核、背外侧被盖核、脑桥脚核、中缝核、延髓巨细胞网状结构以及腹外侧网状脊髓束，以上结构环路的损害均可引起RBD的发生，临床主要通过多导睡眠图明确诊断[15，16]。目前研究认为，iRBD是α突触核蛋白病的早期阶段，大部分iRBD患者α突触核蛋白异常沉积主要位于脑干(蓝斑下核及巨细胞核)、间脑、杏仁核与广泛的大脑新皮质[17]。不仅如此，iRBD患者也同时存在周围神经α突触核蛋白异常病理改变，可累及椎旁交感神经链，心外膜脂肪组织内神经节以及肠肌间神经丛[17]。而随着RBD症状延长，患者伴发认知障碍、植物神经紊乱、嗅觉减退的几率也逐步增高，这可能与α突触核蛋白沉积部位相关[18]。Schenck等分别在1996年及2013年通过前瞻性研究发现，随访4 y的iRBD患者发展为PD的比例为38%，随访16 y后发展为PD的比例上升至44.8%[19]。近期一项关于174例平均随访4 y的iRBD患者前瞻性研究显示，有65例患者发展成为了α突触核蛋白相关的神经退行性疾病，其中24例为PD[18]。虽然RBD作为PD前驱期重要的临床表现如何启动或加速PD进展目前仍不明确，但临床上可通过iRBD患者病例特点提高对未来罹患PD的预测，例如高龄、男性、日间嗜睡，临床上伴发嗅觉减退、辨色障碍、抑郁、自主神经功能紊乱及认知障碍，或存在中枢神经系统α突触核蛋白异常沉积的影像学特点[15，20]。

除RBD外，夜间睡眠呼吸暂停也是导致PD的独立危险因素。一项涉及1944例患有睡眠暂停的研究显示，相比正常对照组，3 y后进展为PD的患者为0.9%，其中男性及年龄超过60岁的睡眠暂停患者罹患PD的可能性更高[21]。这可能与夜间睡眠暂停引起的慢性缺氧诱发的氧化应激及炎症反应加速了黑质多巴胺神经元的损伤相关[15]。有学者认为，年龄增长伴随的睡眠质量下降与睡眠节律紊乱也是PD的致病因素。研究显示老年人慢波睡眠的活性下降通常与内侧前额叶灰质萎缩相关，而慢波睡眠活性反映了突触密度或皮质突触的联结强度[15]。另有研究显示，衰老引起的睡眠节律失衡直接影响了中枢神经系统谷氨酸能系统清除脑脊液中的异常蛋白，包括α-突触核蛋白、β淀粉样蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)、TDP-43以及磷酸化的tau蛋白等，而这些蛋白的过度沉积均与PD疾病的发生发展相关[22]。不仅如此，因工作或生活方式造成的睡眠节律紊乱或慢性失眠同样是PD前驱期的危险因素，一项前瞻性研究显示，经常值夜班的护士相比不值夜班的护士增加PD的患病风险[23]，超过3 m的慢性失眠患者罹患PD的风险较正常人增高，这可能与昼夜节律改变后引起褪黑素浓度异常相关，而PD患者血清褪黑素和皮质醇浓度较正常人出现了异常改变[15]；日间嗜睡在PD前驱期的发生可能与昼夜节律改变也存在相关性[15]，但具体机制仍需大样本研究进行探讨。

2.3 认知功能下降 研究显示，32.9%的新诊断的PD患者都存在轻度认知功能障碍 (Mild cognitive impairment，MCI)[24]，而在长达20 y的随访研究中83%的PD-MCI患者都会进展为PD痴呆(Parkinson’s disease dementia，PDD)[25]。与PD相关的认知障碍主要表现在注意力、执行力、语言、视空间定向力等认知域[26]，研究显示后部皮质相关功能损害更严重的PD-MCI患者相比额叶损害严重的PD-MCI患者更容易进展为PDD[27]。相比其他退行性病变，PD患者早期出现记忆力损害的现象并不突出，而进入PDD阶段，在上述认知域损害的基础上进一步发展为视觉及词语记忆，工作及学习记忆能力的损害[28]。PD相关的认知障碍主要与皮质下神经元的退行性病变、突触核蛋白异常沉积引起相应核团或皮质萎缩有关，而这种萎缩并不常累及海马[28，29]。而皮质下神经元的退行性病变会引起多种神经递质的分泌异常，其中胆碱能神经元传递乙酰胆碱的能力下降突出表现在Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，nbM)内，而路易小体的异常沉积也在nbM中极为常见，nbM的神经元退行性病变目前被认为是鉴别PD与阿尔茨海默氏症 (Alzheimer’s disease，AD) 的重要指标之一[30]。

特征性的认知域损害是PD前驱期的重要临床表现。近期一项前瞻性研究证实，平均在PD患者诊断前的5.6 y里，简易精神状态检查 (Mini-Mental State Examination，MMSE) 分数就已经出现了下降趋势；诊断前的7.1 y里，患者的字母数字替换测试 (letter-Digit-Substitution Test，LDST) 就已出现明显受损；而相比正常对照组，斯特鲁色词测验 (Stroop test tasks) 也在PD患者诊断前平均的3.8～6.2 y内出现差异；而记忆力下降则在PD诊断前的1.5 y才逐渐表现出来[31]。如果在前驱期同时伴有姿势平衡障碍、日间嗜睡，植物神经紊乱或RBD的MCI患者，进展为PDD的风险明显增高[28，32]。除特征性的认知域损害特点外，载脂蛋白E (apolipoprotein E，ApoE) ε4等位基因携带者，tau(microtubule-associated protein tau，MAPT)基因突变、H1/H2 单体型及葡萄糖脑苷脂酶 (glucocerebrosidase，GBA) 基因突变都是出现PD前驱期相关认知功能障碍的危险因素[28]。另外随着医学影像技术的发展在PD前驱期患者及诊断明确的PD-MCI、PDD患者中的应用也提供给前驱期MCI患者一些启示，研究表明功能核磁共振影像技术 (functional magnetic resonance imaging，fMRI) 及代谢相关正电子成像术 (positron emission tomography，PET) 中PD伴认知障碍的患者更容易出现双侧额叶、枕叶、顶叶及尾状核萎缩及低代谢[33，34]，弥散张量成像技术 (diffusion tensor imaging，DTI) 显示发展为PDD的患者更容易出现中心部白质的平均扩散系数 (mean diffusivity，MD) 增高[35]，胆碱能相关PET提示发展为PDD患者更容易出现额叶、颞叶皮质胆碱能活性降低[36]。同样，脑脊液中的一些生物标记物也能起到预测PD认知障碍进展方向的作用，研究显示低水平的Aβ42，高水平的心脏脂肪酸结合蛋白以及高水平的α突触核蛋白都能起到预测PD前驱期相关的认知功能下降趋势的作用[28]。

2.4 神经精神症状 30%的PD患者都合并不同程度的焦虑抑郁症状，其中以抑郁症状为主要表现[37]。PD相关的精神症状除继发因素外主要与中枢神经系统神经递质的失衡相关。临床统计发现，第一次出现抑郁症状距离诊断PD的时间窗可以从1 m到36 y不等，平均前驱期有10 y[38]。因为人群中抑郁症的发病率是缺乏特异性的[39]，所以单纯的抑郁症状对PD前驱期的诊断意义不大[40]。有前瞻性研究显示PD前驱期表现为焦虑抑郁症状的患者，与正常对照组相比，除分数轻度下降外，在前驱期并没有明显特异性，只在前驱期2.3 y左右PD患者的情感障碍才会变得显著[31]。但交叉症状研究也提示，如果抑郁患者合并PD家族史、嗅觉减退、便秘、轻度运动障碍或黑质高回声等特点也是进展为PD的潜在临床标记物[40～43]。近期有研究显示，重度抑郁症 (Major depression disorder，MDD) 合并上述伴随症状的患者发展为PD的倾向明显增高[44]。

2.5 自主神经功能障碍 自主神经功能障碍被认为是PD非运动表现之一，甚至在PD诊断前10～20 y即可出现[45]。同时自主神经功能障碍结合其他非运动症状，尤其是RBD、嗅觉减退，对于鉴别诊断α突触核蛋白病具有重要意义[8]。一项横断面研究表明约84%的PD患者存在自主神经功能障碍表现[46]，其中心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统以及瞳孔运动等功能障碍表现较为常见。这些表现可能是由早期神经退行性病变累及迷走神经背侧运动核及沿心脏、肾上腺周围组织、膀胱、皮肤、结肠分布的Lewy神经突、交感神经节的路易小体中α突触核蛋白的变性沉积所致[10]。心血管症状是最常被发现和研究的自主神经功能障碍表现，在PD患者中几乎普遍存在，并可能先于运动症状出现，主要包括直立性低血压、心率变异性减退、卧位高血压等，但受药物、年龄、环境、血压测量时间及样本特征等因素影响较大。有报道表明在排除血压降低情况后，仰卧位静息心率<70 bpm和体位变动后心率反应<10 bpm与PD/DLB表型转化密切相关[47，48]。消化道症状主要包括便秘、流涎、吞咽困难。其中便秘是特发性PD所有阶段的常见主诉，在PD诊断前发生率可达70%～80%，且在PD出现典型运动症状前10～16 y即可出现[8，9]。有研究表明于PD前驱期的前10～16 y可出现勃起功能障碍表现，相继于直立性低血压而出现。而尿路症状主要出现于PD表型转化前7～9 y，相对出现较晚且症状轻微[8]。

3 总结与展望

综上所述，PD患者前驱期中非运动症状在PD的病理生理发展过程中起到十分重要的作用，各类非运动症状出现的病理基础与对应部位的神经元退行性病变，α突触核蛋白异常沉积相关，但临床上PD患者前驱期非运动症状症状出现的顺序目前仍无规律性。且目前大量研究证实，PD前驱期的非运动症状的发生发展是互相重叠相互影响的，关于PD前驱期各系统损害的具体发病机制尚不明确，临床上仍需要大样本的前瞻性研究系统性观察各类非运动症状发生发展的特点，利用血清、脑脊液及影像学等生物标记物来综合分析，寻找到敏感度极特异性更高的生物标记物组合，系以便于筛选特异性的PD前驱期患者，来更好的预测远期PD的发展趋势，有利于临床医生早期诊断早期干预，最终达到患者受益的目的。