吡唑啉-5-酮水相无催化的硫化反应

卓俊睿, 杨 磊, 赵建强, 袁伟成1,

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041；2.成都大学 高等研究院，四川 成都 6101062；3.中国科学院大学，北京 100049)

由导向基团参与的碳碳原子键或碳杂原子键的形成克服了传统合成方法的局限性，不仅提高了反应选择性，而且可以有效增强反应活性；它们在反应体系中易于脱除，可实现产物的多样性转化[1-2]。酰胺官能团作为导向基团的C—H活化反应目前已发展得较为成熟，常见的酰胺导向基团有氨基喹啉酰胺[3-5]、硫醚苯胺酰胺[6-7]、三氟甲基全氟苯胺酰胺[8-10]、亚胺乙酰胺[11]等，但这类方法大多需要使用金属或有机小分子催化剂，无催化剂的合成方法目前的报道较少。另一方面，随着环保意识的不断提高，绿色化学的概念深入人心[12]，开发更多以水为媒介的合成方法仍具有挑战性和前瞻性。

吡唑啉酮骨架单元广泛存在于生物活性分子中，具有退热抗菌[13-14]、抗肿瘤[15]等功效。含硫化合物由于其独特的医药价值，也受到化学家们越来越多的关注[16]。季碳原子在药物分子中普遍存在且具有特殊作用[17-18]。因此，设想是否可以通过巧妙的设计将两个活性骨架拼接在一起，尝试一步构建以吡唑啉酮为核心骨架，包含硫原子季碳中心的化合物。首先在吡唑啉酮的C-4位引入取代基，然后与硫代酰胺发生亲核取代反应形成C—S键，最终形成吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心(Chart 1)。本路线不仅可以为该类化合物的合成提供新思路与方法，同时也可以大大丰富这类化合物的种类，为新药筛选提供更多的候选分子。

Chart 1

本文以吡唑啉-5-酮衍生物(1)和N-硫代丁二酰亚胺(2)为底物，无催化剂条件下,以水作溶剂发生亲核取代反应，构建了系列吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心化合物3(Scheme 1, Table 1),产物结构经1H NMR和13C NMR表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

ZF-2型紫外分析仪；Brucker 300 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)；Bruker Q-TOF型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 化合物3a～3k的合成(以3a为例)

在干燥反应管中加入底物3,4-二甲基-1-苯基吡唑啉酮(1a)47.0 mg(0.25 mmol)和苯硫基丁二酰亚胺(2a)51.8 mg(0.25 mmol)，以水(2.5 mL)作溶剂于50 ℃反应4 h(TLC检测)。冷却至室温，用二氯甲烷(3×5 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(正己烷)=1/9]纯化得白色固体3a71.2 mg，收率96%。

用类似的方法合成化合物3b～3k。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3a): 白色固体，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.54～7.45(m, 2H), 7.39～7.30(m, 2H), 7.23～7.13(m, 2H), 7.11～6.95(m, 4H), 2.13(s, 3H), 1.43(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.9, 159.8, 136.9, 135.0, 129.6, 128.4, 128.1, 127.9, 124.5, 118.4, 58.5, 17.0, 12.8。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(乙硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3b): 白色固体，收率87%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.98～7.87(m, 2H), 7.45～7.34(m, 2H), 7.22～7.13(m, 1H), 2.42～2.27(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.14(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.2, 161.3, 137.7, 128.8, 125.0, 118.5, 55.3, 23.4, 18.6, 13.4, 13.0。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(苄硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3c): 白色固体，收率71%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.57～7.48(m, 2H), 7.44～7.36(m, 2H), 7.26(t,J=7.9 Hz, 2H), 7.20～7.04(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.18～2.07(m, 1H), 1.93～1.75(m, 1H), 0.82(t,J=7.4 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.6, 159.1, 137.1, 135.4, 129.8, 128.7, 128.7, 128.3, 127.9, 124.8, 118.8, 118.6, 64.0, 25.3, 13.4, 9.0。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(邻甲苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3d): 白色固体，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.48(m, 2H), 7.36(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.33～7.24(m, 2H), 7.19～7.07(m, 3H), 7.03～6.95(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.58(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.3, 160.6, 143.0, 137.3, 136.4, 130.5, 130.0, 128.5, 128.1, 126.2, 125.0, 119.0, 58.6, 21.1, 18.0, 13.5。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(间甲苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3e): 白色固体，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.56～7.49(m, 2H), 7.32～7.25(m, 2H), 7.23～7.17(m, 2H), 7.14～7.09(m, 1H), 7.09～6.99(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.56(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 160.4, 138.8, 137.3, 135.8, 132.3, 130.8, 128.7, 128.5, 128.1, 125.0, 118.9, 59.0, 20.8, 17.4, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(对甲苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3f): 白色固体，收率93%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.54～7.47(m, 2H), 7.32～7.21(m, 4H), 7.07(t,J=7.4 Hz, 1H), 6.93(d,J=7.8 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.51(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.4, 160.2, 140.2, 137.2, 135.3, 129.5, 128.2, 124.8, 124.7, 118.8, 58.8, 20.9, 17.2, 13.1。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(3-氯苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3g): 白色固体，收率96%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.58～7.50(m, 2H), 7.43(t,J=1.7 Hz, 1H), 7.34～7.25(m, 3H), 7.24～7.17(m, 1H), 7.17～7.04(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.56(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 160.1, 137.1, 135.0, 134.4, 133.5, 130.3, 130.2, 129.9, 128.6, 125.2, 118.9, 59.0, 17.5, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(4-溴苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3h): 白色固体，收率94%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.53～7.45(m, 2H), 7.35～7.29(m, 2H), 7.29～7.27(m, 2H), 7.27～7.23(m, 2H), 7.16～7.09(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.55(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.1, 160.1, 137.0, 136.9, 132.1, 128.6, 127.5, 125.2, 125.0, 118.9, 58.9, 17.5, 13.2。

3,4-二甲基-1-苯基-4-(1-萘硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3i): 白色固体，收率97%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.96(s, 1H), 7.72～7.59(m, 3H), 7.47～7.38(m, 5H), 7.19(t,J=7.8 Hz, 2H), 7.05(t,J=7.4 Hz, 1H), 2.27(s, 3H), 1.61(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 172.7, 160.4, 137.1, 135.6, 133.5, 133.1, 131.2, 128.5, 128.4, 127.8, 127.4, 127.2, 126.4, 125.8, 125.0, 119.0, 59.0, 17.7, 13.3。

3-甲基-4-乙基-1-苯基-4-(苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3j): 白色固体，收率94%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.55～7.49(m, 2H), 7.45～7.39(m, 2H), 7.35～7.22(m, 3H), 7.22～7.16(m, 2H), 7.15～7.08(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.22～2.10(m, 1H), 1.94～1.81(m, 1H), 0.85(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.8, 159.3, 137.2, 135.6, 129.9, 128.9, 128.5, 128.1, 125.1, 119.0, 64.2, 25.5, 13.5, 9.2。

3-甲基-4-苄基-1-苯基-4-(对甲苯硫基)-1,4-二氢-5H-吡唑-5-酮(3k): 白色固体，收率99%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.42～7.35(m, 4H), 7.26(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.22～7.07(m, 6H), 7.00(d,J=8.3 Hz, 2H), 3.59(d,J=13.7 Hz, 1H), 3.09(d,J=13.7 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 171.6, 158.7, 140.4, 137.0, 135.6, 134.2, 129.6, 128.9, 128.5, 128.3, 127.4, 125.1, 124.4, 119.4, 64.5, 37.9, 21.0, 14.2。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以1a和2a为模板反应底物，对反应条件进行优化，结果见表2。由表2可见，以甲苯为溶剂时，无论是有机催化剂，还是无机催化剂，均可高效催化反应进行，且以几乎定量的收率得到目标产物3a(表2，Entry 1～6)。随后进行了无催化剂的对照实验，发现相同条件下反应能够获得60%收率(表2，Entry 7)。接着，对反应溶剂进行了筛选，除二氯甲烷为溶剂时收率较低外(表2，Entry 15)，其余所筛选的溶剂均以较高收率获得目标产物。值得注意的是，反应在水中可顺利进行，室温下反应10 h，收率可达98%；后升温至50 ℃，反应时间仅需4 h就可定量得到产物(表2，Entry 16)。

表2 反应条件的优化a

综上，确定最优反应条件为：吡唑啉-5-酮1(1.0 eq.)和N-硫代丁二酰亚胺2(1.0 eq.)，H2O为溶剂，50 ℃反应4 h。

2.2 底物扩展

首先考察了N-硫代丁二酰亚胺的取代基R1对反应的影响，当R1为烷基，如乙基和苄基时，收率分别为87%和71%，相较于苯基取代有不同程度下降(表1，Entry 2～3)。当R1为含有供电子基的苯基时，取代位置对反应的影响较小，反应均能顺利进行并以93%～99%的高收率得到相应产物3d～3f(表1，Entry 4～6)；当R1为含吸电子基的苯基，如氯代苯基或溴代苯基时，仍能以高收率得到目标产物3g～3h(表1，Entry 7～8)；当增大取代基位阻以1-萘基取代时，收率可达97%(表1，Entry 9)。随后考察了吡唑啉-5-酮C-4位的取代基R对反应的影响，通过逐渐增加R的位阻，如乙基和苄基取代时，同样以优秀的收率得到取代产物3j～3k(表1，Entry 10～11)。由上述结果可知，该反应的底物普适性较好，标准条件下均能以中等及以上收率获得目标产物，为产物的多样性奠定了良好基础。

表1 底物拓展

以吡唑啉-5-酮和N-硫代丁二酰亚胺为底物，水作为溶剂，在无催化剂条件下发生亲核取代反应，构建了系列吡唑啉酮C-4位含硫原子的季碳中心化合物。该反应条件温和、操作简便且底物普适性较好，为合成含杂原子的吡唑啉酮类化合物提供了新途径。