天然产物Divergolide A手性甲基酮片段(C4-C10)的合成

赵光练, 李莹莹, 刘 林, 文璞山

(1.遵义师范学院 化学化工学院，贵州 遵义 563002；2.遵义林源医药化工有限责任公司 贵州 遵义 563002)

Divergolide A(Chart 1)是一种柄型大环内酯类天然产物[1]，于2011年分离自我国海岸盛产的木榄属红树(Bruguieragymnorrhiza)树干的内生链霉菌(Streptomycessp.HKI0576)的二次代谢产物，其结构已通过X-射线单晶结构分析确证[2]。Divergolide A一方面具有非常复杂、独特和新颖的骨架结构，另一方面表现出显著的抗菌活性和细胞毒性[3]。因此，其全合成研究既可能对新药的开发提供一定的支持，又有助于相关合成方法学的进一步发展。近十年来，合成化学工作者已经广泛参与了该天然产物及其同族分子的全合成[4-8]，但迄今仍未出现成功案例。

Chart 1

作为Divergolide A分子的重要组成部分之一，手性甲基酮片段(Chart 1)的合成对该天然产物的全合成有重要的意义。本文根据目标分子全合成工作的需要，通过3种途径实现了该手性甲基酮片段的合成(Scheme 1)。

Scheme 1

方法一：以已商品化的手性丁酸衍生物3和碘试剂4为原料，依次经过常规不对称烷基化、还原脱手性辅基、氧化、维悌希反应、脱硅保护基、卤代、亲核加成等8步反应，可顺利得到手性甲基酮片段2，总收率42%；方法二：以手性丁酸衍生物3和甲基乙烯基酮8为原料，依次经过迈克尔加成[9]反应、还原、氧化和选择性维悌希反应[10]等4步反应，也可顺利得到手性甲基酮片段2，总收率58%；方法三：以丁烯酮8和丁醛11为原料，依次经过二苯基脯氨醇甲醚催化的无溶剂迈克尔加成反应[11-12]和选择性维悌希反应等两步反应，可高效得到手性甲基酮片段2，总收率67%。以上合成方法涉及6个新化合物的合成，其结构均经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI或EI)表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

JASCOP-1030型旋光仪；Bruker AC 400/500 MHz型核磁共振仪;Bruker Apex III(7.0 Tesla)FTICRMS型质谱仪。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)化合物5的合成

(2)化合物6的合成

将化合物5(378.7 mg, 0.7 mmol)和硼氢化钠(189.2 mg, 3.5 mmol)依次加入40 mL干燥四氢呋喃中，升温至45 ℃，搅拌下反应约5.5 h。冷却至室温，加入5 mL饱和氯化铵溶液，搅拌5 min；用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1/7)纯化，产物溶解于15 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1 mL, 1 mmol)，滴毕，搅拌下反应约20 min。加入5 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1/15)纯化得淡黄色液体醛类化合物M，将其溶解于5 mL干燥乙醚中备用。

(3)化合物7的合成

(4)化合物9的合成

(5)化合物10的合成

方法一：将化合物9(448.4 mg, 1.4 mmol)和硼氢化钠(324.3 mg, 6 mmol)依次加入50 mL干燥四氢呋喃中，升温至45 ℃，搅拌下反应约5.5 h。冷却至室温，加入5 mL饱和氯化铵溶液，搅拌5 min；用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1/7)纯化，剩余产物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 1.2 mL, 1.8 mmol)，搅拌下反应约20 min。加入5 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1/15)纯化得无色液体10183.2 mg，收率92%。

(5)化合物2的合成

方法一：氮气保护下，将碘化物7(107.6 mg, 0.48 mmol)溶解于15 mL干燥四氢呋喃中，冷却至-78 ℃，缓慢滴加t-BuLi(1.6 mol/L in THF, 0.3 mL, 0.5 mmol)，滴毕，搅拌下反应15 min。用微量进样器缓慢滴加新蒸乙醛(24.2 mg, 31.0 μL, 0.55 mmol)，滴毕，反应约30 min。加入5 mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，升温至室温，用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，依次用饱和NaCl溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物溶解于25 mL干燥二氯甲烷中，滴加DMP(1.5 mol/L in CH2Cl2, 0.67 mL, 1.0 mmol)，滴毕，搅拌下反应约20 min。加入5 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=1/30)纯化得无色液体247.8 mg,收率71%。

2 结果与讨论

2.1 第一条合成路线

在化合物5的合成中，手性丁酸衍生物3为商品化试剂，碘试剂4可由2-碘乙醇通过一步上硅保护基反应合成。经核磁检测该反应的产物粗品，可初步判定存在非对映异构体，dr值约为92/8，经柱层析后可得到单一构型产物。化合物6的合成涉及两步反应，其中对还原反应和氧化反应进行后处理后，只需对粗产物进行干燥，不经柱层析即可用于下一步反应，同时还可实现对手性辅基的回收，回收率约为95%。化合物7和化合物2的合成涉及的反应均为操作比较简单的成熟反应，各步反应的收率均比较高。总的来讲，这条路线是一条常规合成路线，原料价廉易得，各步反应操作简单，但涉及的反应步骤和原料种类过多，因此，合成周期长，总收率较低，不利于目标片段的大量制备。

2.2 第二条合成路线

在化合物9的合成中，手性辅基的构型对于产物构型起到了关键的诱导作用。经核磁检测该反应的产物粗品，可初步判定存在非对映异构体，dr值约为87/13，经柱层析后可得到单一构型产物。化合物9经过还原和氧化后，可成功得到化合物10，进一步经过选择性维悌希反应则可得到目标片段化合物2。该选择性维悌希反应有两个要点，一是严格控制反应条件，尤其是控制-90 ℃反应温度和无水无氧条件，才能充分体现化合物9中两个羰基活性上的差异，从而实现选择性反应；二是化合物2的沸点比较低，其浓缩只能通过冰水浴中减压蒸馏实现。此路线虽然操作复杂，但成功将反应步骤缩短到4步，总收率也有明显上升。

2.3 第三条合成路线

甲基乙烯基酮8和丁醛11的迈克尔加成反应为无溶剂反应，需要催化剂的参与。实验结果表明，如果只使用脯氨醇12作催化剂[11]，收率为57%，ee值为93%；如加入邻苯二酚为共催化剂[12]，收率可提高到86%，ee值为92%。可见加入邻苯二酚作为共催化剂是必要的，其机理还有待进一步探究[12]。脯氨醇12虽然价格昂贵，但可以回收再利用，回收率约为87%。这条路线将反应步骤缩短到两步，总收率较高，并摆脱了对手性辅基的依赖。

采用3种方法合成了天然产物Divergolide A的手性甲基酮片段。目前，该片段已可通过第三种方法大量制备，有效地推进了天然产物Divergolide A的全合成工作。