贝伐珠单抗所致心脏毒性的研究进展

曾瑜综述 唐方明审校

1.广东医科大学，广东 湛江 524000；2.广东医科大学附属广东省农垦中心医院心血管内科，广东 湛江 524000

肿瘤细胞从根本上不同于正常细胞，这是因为它们获得了使肿瘤生长和发展的能力，由于其高代谢需求，生长中的实体瘤依赖血管化来提供氧气、营养物质以及处理代谢产物[1]。早在20世纪90年代，FOLKMAN[2]就认识到血管生成在肿瘤生长过程中的重要性；随着研究的深入，人们发现抑制血管增殖可以抑制肿瘤的生长和转移，而血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成过程中起重要的调控作用[3]。贝伐珠单抗(Bevacizumab)是首个在美国批准上市的血管靶向药物，其通过抑制VEGF来阻止肿瘤血管生长和分化，使癌细胞无法获取养分从而达到抑制肿瘤的目的。JANG等[4]研究发现，贝伐珠单抗联合常规化疗能够显著改善肿瘤患者的无病进展期(PFS)和总生存率(OS)贝伐珠单抗的出现改变了晚期恶性肿瘤的治疗模式，迅速成为各种恶性肿瘤的重要治疗手段。然而，随着贝伐珠单抗的广泛应用，其不良反应逐渐显现，其中心血管毒性最为严重，极大的影响了肿瘤患者生存获益和生存质量提高。鉴于此，本综述将对血管靶向药物贝伐珠单抗所致的心脏毒性的现状和机制进行阐述，并探讨其所致心脏毒性的预防及相关治疗手段。

1 常见的心脏毒性及发生机制

贝伐珠单抗是一种作用于血管内皮生长因子单克隆抗体，通过结合VEGF-A阻断肿瘤血管生成过程从而达到抑制肿瘤细胞生长目的。然而，由于VEGF不仅在肿瘤血管中表达，在非肿瘤组织的血管中也起到重要作用，贝伐珠单抗在作用于肿瘤血管系统的同时，不可避免的抑制了非肿瘤组织的血管，从而造成“脱靶”效应导致心脏毒性。贝伐珠单抗所致心脏毒性包括高血压、动静脉血栓、心力衰竭等。

1.1 高血压 高血压(HIT)是贝伐珠单抗最常见的心脏毒性[5]。在贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期癌症的研究中，高血压事件的发生率高达36%，其中严重HIT发生率为1.8%~22%[6]。不同剂量贝伐珠单抗高血压发生率明显不同，一项纳入1 850例肿瘤患者的荟萃分析表明，贝伐珠单抗低剂量组发生HIT的相对危险度(RRs)为3.0(95%CI：2.2~4.2，P<0.001)，而高剂量组的RRs为7.5(95%C：4.2~13.4，P<0.001)[7]。高血压可以在治疗的任何时间段出现，平均发生时间为4.6~6个月。有高血压病史、肥胖(BMI≥25 kg/m2)及老年(≥60岁)患者是发生高血压的高风险人群[8]。尽管HIT是贝伐珠单抗“脱靶效应”造成的不良反应，有学者认为发生高血压事件可以作为预测贝伐珠单抗疗效的指标[9]。一项关于血管靶向药物舒尼替尼的回顾性研究表明，在晚期肾细胞癌患者靶向治疗过程中，发生HIT的患者无病进展期(PFS)及总生存率(OS)显著优于未发生HIT患者[10]；但高血压能否作为贝伐珠单抗疗效的预测指标目前还存在争议[11]。贝伐珠单抗所致高血压机制暂不明确，主要有以下几种理论：(1)贝伐珠单抗阻断VEGF通路导致一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)等舒张血管物质减少，内皮素-1等收缩血管物质增加，血管收缩舒张失去平衡导致血压升高[12]；(2)VEGF是维持毛细血管增殖、侧支循环构建的重要活性物质，血管靶向药物抑制VEGF引起微血管密度下降、毛细血管稀疏及侧支循环减少，进而出现高血压等不良反应；(3)VEGF抑制剂不仅对血管系统有直接不利影响，它们还可能导致肾脏损伤，因为足细胞中也存在血管内皮生长因子和血管内皮生长因子受体，VEGF抑制剂与蛋白尿和肾血栓性微血管病存在明显相关性，这提示肾损害可能是另一种可能产生高血压效应的机制[13]。

1.2 动静脉血栓 血栓栓塞是贝伐珠单抗的另一个严重不良反应，包括静脉血栓(深静脉血栓、肺栓塞)和动脉血栓(脑血管事件、心肌梗死)。一项纳入20 050例肿瘤患者的荟萃分析显示，贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者动脉血栓风险较对照组明显增高(RR 2.47，95%CI：1.4~4.36，P=0.002)，静脉血栓风险也较对照组明显升高(RR 1.29，95%CI：1.13~1.48，P<0.001)[14]。结直肠癌患者最容易并发血栓栓塞事件，其发生率高达19%；而在肾癌患者中血栓栓塞比较少见，发生率为3%。既往有血栓事件病史、年龄>65岁等是血栓形成的危险因素[15]。发生血栓栓塞的病理机制并不明确。VEGF可以抑制E-选择蛋白及环加氧酶2等促炎症因子在血管内皮中的表达，从而避免血管内皮细胞受损引起纤维蛋白暴露及促凝因子释放；VEGF还可以促进PGI2和NO的分泌从而抑制血小板聚集；贝伐珠单抗抑制VEGF通路导致这些保护机制被破坏从而引起动静脉血栓形成。贝伐珠单抗还可能通过破坏肿瘤细胞导致促凝物质大量释放入血，机体凝血平衡被打破从而引起血栓事件。此外，贝伐珠单抗诱导的高血压事件也是动静脉血栓危险因素。

1.3 心力衰竭 贝伐珠单抗所致心力衰竭并不常见，却是贝伐珠单抗不可忽视的不良反应之一，包括无症状心衰及症状性心衰。靶向药物所致心力衰竭的诊断目前没有统一的标准，主要参照不良事件通用术语标准(CTCAE)，包括：(1)射血分数降低的心肌病；(2)出现心力衰竭的症状或体征；(3)射血分数下降≥5%或绝对值<55%，伴随出现心力衰竭的症状或体征；或射血分数下降≥10%至绝对值<55%，未出现心力衰竭的症状或体征。贝伐珠单抗治疗乳腺癌发生心力衰竭事件的概率为2%~4%[16]；然而恶性肿瘤患者在血管靶向治疗时并不常规监测VEGF，真实世界中贝伐珠单抗所致心力衰竭发生率可能更高。乳腺癌患者是发生心力衰竭事件的高危人群，这可能与其长期使用紫杉醇及蒽环类药物有关。VEGF基因缺失会导致心肌厚度下降、基底收缩功能减退及β受体通路反应紊乱[17]；VEGF抑制剂可降低线粒体活性、引起心脏微血管密度下降及心肌冬眠，从而引起心脏收缩功能减退[18]；贝伐珠单抗可引起心肌细胞内钙离子过载、心肌细胞凋亡及活性氧自由基(ROS)的增加从而引起心脏收缩功能的减低[19]；此外，贝伐珠单抗所致的HIT及肾功能损害均可导致循环后负荷增加，这也是充血性心力衰竭的机制之一[20]。

2 心脏毒性监测及危险因素干预

血管靶向药物治疗相关HIT的管理指南[21]提出，应用血管靶向药物前，应该对患者潜在心血管风险进行充分评估；VEGF抑制剂导致心脏毒性的危险因素包括使用高剂量贝伐珠单抗、高血压病、糖尿病、心房颤动、未服用他汀药物等[22]；评估为高风险的患者在靶向治疗前应积极控制高危因素，如稳定血压血糖、改善生活方式、严格控制饮食等。肿瘤患者治疗过程中应密切监测心脏毒性的早期症状及体征，临床推荐的监测项目包括常规心电图、超声心动图、无创血压、B型钠尿肽、心肌标志物、心肌活检等。最新研究表明，利用二维斑点追踪超声心动图技术(2D-STE)对心脏功能进行早期评估可以有效的发现贝伐珠单抗所致心脏毒性[23]。B型钠尿肽及肌钙蛋白是反映心脏功能改变及心肌损伤的敏感指标，也常用于肿瘤患者早期心脏毒性的监测；血压的动态监测至关重要，而家庭自测血压更能反映患者真实的血压情况，推荐用于高血压的早期筛查[24]。肿瘤患者应该终生随访，这样不仅可监测肿瘤进展及预后，更重要的是早期发现心血管并发症以便及时干预，但目前专家学者对随访的指标及随访频率尚未达成共识。

3 心脏毒性的药物预防和治疗

高血压的发生及其并发症严重影响患者从血管靶向药中获益，目前指南尚未推荐合适药物干预时机。一般认为，血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并且存在靶器官损害的患者可以使用降压药物治疗；血压≥160/100 mmHg，不论是否合并靶器官损害均应开始降压治疗；多联用药难以控制的顽固性性高血压应立即停止贝伐珠单抗治疗。既往有心力衰竭病史或其他心血管疾病的患者使用贝伐珠单抗治疗应慎重，NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级的心衰患者应避免使用贝伐珠单抗治疗。动脉栓塞一旦发生，不论严重程度均应立即停止贝伐珠单抗治疗。目前尚无指南推荐特异性预防或治疗靶向药物心脏毒性的手段，由于HIT是贝伐珠单抗最常见的心血管毒性，临床中应用较多的主要是治疗高血压的药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)等。以下部分将探讨降压药物在治疗贝伐珠单抗所致心脏毒性的作用和地位。

3.1 血管紧张素系统(RAS)抑制剂 ACEI/ARB类降压药因具有显著降压及改善心脏重构的作用，目前成为治疗血管靶向药物心脏毒性的研究热点之一。一项回顾性研究表明，贝伐珠单抗治疗过程中出现HIT的患者服用ACEI降压药后，收缩压平均下降了23 mmHg[25]。MOZOLEVSKA等[26]研究显示，预防性使用培哚普利或缬沙坦可以使左心室舒张末期内径(LVEDD)减少，并且左心室射血分数(LVEF)也有不同程度的改善。美国心脏协会(AHA)建议，当患者LEVF降低伴有症状或体征时，可以考虑加用ACEI/ARB药物；当LVEF明显下降时(<40%)，不管是否存在心衰症状都应加用ACEI/ARB药物。血管紧张素抑制剂治疗心脏毒性机制目前还不明确，贝伐珠单抗抑制血管内皮细胞生成NO，而长期抑制NO表达会导致血管紧张素-醛固酮系统激活，RAS抑制剂阻断这一通路从而避免心脏毒性的发生；贝伐珠单抗诱导的HIT患者常常伴随肾功能损害，ACE/ARB类降压药具有维持肾小球滤过膜通透性、特异性扩张肾小球动脉、减少肾小球细胞外基质蓄积的作用，尤其适用于伴有蛋白尿的肿瘤患者；此外，有研究表明血管靶向药物可增加PAI-1的表达引起肿瘤患者血压升高或恶化，而RAS抑制剂可以抑制PAI-1的表达从而减轻靶向药物的心脏毒性[27]。RAS抑制剂不仅可用于预防和治疗心脏毒性，其本身也具有改善肿瘤患者预后的作用，一项纳入了4 964例肿瘤患者的荟萃分析显示，服用ACEI或ARB类降压药的肿瘤患者较对照组无病生存期(DFS)延长(HR 0.60，95%CI：0.41~0.87，P=0.007)，并且总生存期(OS)也有所改善(HR 0.75，95%CI：0.57~0.99，P=0.04)[28]。所以，RAS抑制剂不仅可以治疗血管靶向药物的心脏毒性，还能遏制肿瘤的发展，推荐用于治疗贝伐珠单抗所致心脏毒性，尤其适合于HIT或肾功能损害的肿瘤患者。

3.2 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂是指南推荐用于治疗心衰及冠心病的一线药物，目前主要适用于合并心肌缺血、心力衰竭或交感兴奋的肿瘤患者。美托洛尔是目前最常用于治疗靶向药物心脏毒性的β受体阻滞剂，常用的剂量范围为25~400 mg/d[29]；卡维地洛作为非选择性的β受体阻滞剂，有强烈的扩张血管效应、血管内皮保护功能及抗血管增殖作用，也可以用于治疗贝伐珠单抗所致的心脏毒性；奈比洛尔由于可以补充NO从而抵消贝伐珠单抗的所致的不良反应，近年来成为治疗VEGF抑制剂导致心脏毒性的研究热点[30]。PITUSKIN等[31]的研究显示，预防性服用比索洛尔对靶向药物曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者有心脏保护作用，但是否同样可以预防贝伐珠单抗所致心脏毒性还需进一步研究。此外，有学者认为β受体阻滞剂不仅可以治疗靶向药物的心脏毒性，还能遏制肿瘤的增殖和生长。CECILIO等[32]的动物研究表明，皮下注射普萘洛尔可以使口腔鳞状上皮癌的发生率减少31%，并且可以使肿瘤体积有所缩小，这提示β受体通路的激活可能是肿瘤生长和浸润的机制之一，但是目前关于β受体阻滞剂能否抑制肿瘤生长还是有很大争议，值得进一步研究。

3.3 钙离子拮抗剂(CCB) 钙离子拮抗剂(CCB)包括二氢吡啶类CCB和非二氢吡啶类CCB。二氢吡啶类CCB对心肌细胞没有特异性保护作用，但可以明显舒张外周动脉血管平滑肌降低外周阻力，推荐用于贝伐珠单抗诱导的HIT治疗。一项随机临床研究显示，在接受贝伐珠单抗治疗出现HIT的晚期肿瘤患者中，88.5%的患者在氨氯地平(5 mg/d)治疗7 d内血压恢复正常，若高血压病情恶化，加用氨氯地平后仍有80%患者的血压可以得到有效控制[33]。硝苯地平不仅有强烈外周血管扩张作用，还可以抑制VEGF的分泌，与贝伐珠单抗有协同抗肿瘤作用。KALAITZIDIS等[34]认为CCB类药物是肿瘤治疗领域降压药物中的一线选择药物。但也有学者对CCB类降压药的安全性提出质疑，特别是非二氢吡啶类CCB。贝伐珠单抗通过细胞色素P450(CYP)途径代谢，而地尔硫卓及维拉帕米等非二氢吡啶类CCB是CYP3A4的主要底物及抑制剂，其影响了贝伐珠单抗在体内正常代谢过程，导致药物在体内聚集从而影响贝伐珠单抗抗肿瘤效应，所以目前并不推荐地尔硫卓及维拉帕米等非二氢吡啶类CCB用于贝伐珠单抗所致心脏毒性的治疗[27]。

4 结语

恶性肿瘤和心血管疾病存诸多共同危险因素，随着人均寿命延长及人口老龄化加剧，肿瘤患者合并心血管疾病的风险大大增加，然而，既往心血管领域的研究常常将恶性肿瘤患者排除在外，而肿瘤科医师未常规监测心血管疾病指标，导致肿瘤患者合并心血管病事件被严重忽视。贝伐珠单抗联合化疗是目前许多晚期恶性肿瘤的一线治疗方案，但现有的心脏毒性的循证医学证据相对较少，随着人们对肿瘤心脏病的重视及心血管事件的增加，未来会有越来越多的血管靶向药物的研究开展，贝伐珠单抗所致心脏毒性的诊疗依据将越来越充足。