表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策

梁文华，黎才琛，梁恒瑞，赵毅，李凤，钟然，熊珊，李坚福，程博，陈子盛，2，刘晞雯，蔡修宇，谢展鸿，王炜，刘君，何建行

专家说：

表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变是肺癌最重要的一类驱动基因突变，占中国所有肺癌的40%左右，靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是首选治疗。既往研究大部分集中于EGFR-TKIs的继发耐药机制，但有相当一部分患者在接受初始治疗时即表现出原发耐药，亟需重视。近年来越来越多的证据表明，提高初治敏感性和缩瘤深度，使癌细胞基数进一步降低，不仅可以提高疗效，也可以延缓继发耐药的发生，从而提高患者总体生存率。本课题组此前通过一系列工作，探索了原发耐药的多种机制，并针对不同机制，提出了基于分子分型、结合精准治疗和全面压制的应对策略：在治疗前予高通量测序进行多基因分型，对于靶点明确的原发耐药机制，起用针对性的抑制剂，而对于目前没有高效抑制剂的耐药，得益于目前各类药物的高效低毒特性，可采用类似抗感染中常用的“鸡尾酒”疗法，以最大限度覆盖有效压制，减少耐药逃逸。由于肿瘤异质性和持续变异的能力，在治疗时需要处理好“精准”与“全面”，“疗效”与“毒性”之间的平衡，基于肿瘤和人体的复杂性，利用新技术，纳入更多维度的信息以制定更精细的个体化方案，同时在研究上需进一步加深对耐药机制的理解，不仅针对癌细胞本身，还应对“癌-微环境”“宿主-药物”等层面进行探索，并发展出更多的治疗手段。

在全世界范围内，肺癌的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位［1-2］。幸运的是，肺癌中驱动基因突变的发现创造性地实现了个性化的靶向治疗，使得晚期肺癌患者的治疗在过去十多年里取得了长足进步。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）对表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变患者的治疗效果良好，其中EGFR敏感突变19号外显子缺失（exon 19 deletion，19 del）及21号外显子L858R突变（exon 21 Leu858Arg mutation，21 L858R）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率（ORR）在65%以上，但不同酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对疾病的缓解程度和持续时间各不相同［3］。20%～30%的患者由于原发耐药，使用EGFR-TKIs的一线治疗效果不佳［4］。原发耐药的具体机制目前还在探讨中，针对原发耐药的治疗手段尚未明晰。本文旨在综述既往关于NSCLC中EGFR敏感突变的研究结果，探讨原发耐药的机制及治疗策略，以期改善该人群的总体生存情况。

1 EGFR敏感突变原发耐药的机制

1.1 突变类型的影响 EGFR敏感突变以19 del及21 L858R点突变最常见，占所有EGFR敏感突变的90%［5-6］。尽管这两种突变对EGFR-TKIs敏感，但越来越多的研究证实了其在治疗效果上存在差异。对第二代EGFR-TKIs中阿法替尼的临床试验Lux-Lung 3 和 Lux-Lung 6 的合并分析发现，19 del突变患者无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）显著延长，而对于21 L858R突变患者的疗效甚至不如化疗〔HR=1.25，95%CI（0.92，1.71）］［7］。本团队通过一项纳入13项研究的间接荟萃分析，证实接受第一代 EGFR-TKIs治疗，19 del突变患者较 21 L858R突变患者预后更好［8］。一项纳入7项一代、二代EGFR-TKIs临床研究的Meta分析显示，19 del突变患 者〔HR=0.24，95%CI（0.20，0.29）〕、21 L858R突变患者〔HR=0.48，95%CI（0.39，0.58）〕明显获益［9］。已有研究尝试从分子角度解释这种疗效差异。在肺癌的发生、发展过程中，19 del突变和21 L858R突变均可使EGFR激酶活化状态成为主导，影响其下游促细胞生存和凋亡的活性。但鉴于两种突变的活化机制和活化状态的不同，其对EGFR-TKIs的亲和力及敏感性亦存在差异［10］。21 L858R位于活化环（A-loop）编码区，突变发生于与αC螺旋结合的下半部分，当亮氨酸突变为精氨酸（L→R）后，结合域很难形成疏水核区，导致αC螺旋区段处于活化状态，但仅是活化状态，并不是最高的活化状态。而19 del突变导致C螺旋（c-helix）氨基酸的缺失，缩短了上半部分与αC螺旋结合，通过αC螺旋旋转活化激酶构型，缩短后的19 del突变蛋白结构更为紧凑，因此EGFR激酶处于最高活化状态［11-12］。这就从一定程度上决定了，当使用EGFR-TKIs时，EGFR激酶处于最高活化状态的19 del突变患者获得的疗效更好。除此之外，21 L858R突变患者可能出现共突变的概率（69%）大于19 del突变患者（41%）［13］，而共突变的发生会导致预后不良。

1.2 原发T790M突变的影响 T790M突变与一代和二代EGFR-TKIs原发或继发耐药均有关，并且是导致继发耐药的主要原因［14-15］。T790M突变是指EGFR 20号外显子中第790氨基酸位点的苏氨酸（T）被甲硫氨酸（M）替代，基因水平表现为ACG突变成ATG。T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型，使TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。EGFRTKIs通过激酶结构域的裂解竞争性地抑制三磷酸腺苷（ATP），从而抑制癌细胞。而T790M突变，可通过改变ATP结合口袋的晶体结构，使EGFR-TKIs不能抑制下游信号的转导，从而使癌细胞不受控制［16-17］。

临床常重视继发T790M突变，原发T790M突变易被忽视。需指出，原发T790M突变是指未经EGFR-TKIs治疗的NSCLC标本检测到T790M基因突变。TU等［18］回顾分析了5 363例中国患者，在1 837例EGFR敏感突变患者中，非经典突变有218例，包括T790M复合突变（14%）。既往多项研究提示在未接受过EGFR-TKIs治疗的EGFR敏感突变患者中，不到1%的患者发生T790M突变［14，19-22］。中国NSCLC患者中原发EGFR T790M突变率可能低于美国和日本［23-24］。多数原发T790M突变丰度值低，为比例较小的亚克隆，需要更加敏感的测序技术才能检测到，检测技术和标本处理是影响原发T790M突变发生率的主要因素。

既往研究均证实出现原发T790M突变会降低一代、二代 EGFR-TKIs疗效。LI 等［20］对 8例原发T790M突变患者使用一代EGFR-TKIs治疗，4周后CT评估均表现为进展，其中4例后续接受奥希替尼治疗，3例部分缓解，1例稳定，中位PFS为8.0个月。一项纳入4项研究共计246例原发T790M突变合并19 del突变或 21 L858R 突变接受 EGFR-TKIs治疗患者的Meta分析显示，原发T790M突变患者PFS明显缩短，疾病进展风险增加2.602倍〔95%CI（1.011，6.695），P=0.047〕［25］。YANG 等［26］对 LUX-Lung 2、LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究中少见突变合并分析，采用一代测序检测，14例原发T790M突变患者接受阿法替尼治疗后，ORR为14.3%，PFS为2.9个月，其中6例合并21 L858R突变患者中位PFS为7.5个月，高于总体原发T790M突变患者，而3例合并19 del突变患者中位PFS仅为1.2个月，这种疗效差异可能与突变点间的毗邻关系相关。

1.3 合并共突变的影响 EGFR突变的同时伴有其他突变基因，如驱动基因变异（MET、ERBB2、KRAS、BRAF、RET、ROS1）、抑癌基因变异（TP53、RB1、PTEN）和细胞周期基因突变（CDK4/6、CyclinD/E）等，也可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一。BLAKELY等［27］发现超过92.9%的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者除了EGFR驱动突变外，至少还有1种已知或可能具有功能意义的变异，且89.8%为有功能影响的突变。BENERFIT研究表明，与单纯EGFR敏感突变患者相比，携带有除EGFR突变外的多重驱动基因突变或抑癌基因突变的患者PFS更短〔EGFR合并其他驱动基因突变PFS为4.7个月短于单纯EGFR敏感突变的13.2个月（P=0.000 3）；EGFR合并抑癌基因突变患者的PFS为9.3个月，短于单纯EGFR敏感突变患者的13.2个月（P=0.002）〕［28］。共突变基因与驱动基因共同合作，促进了肿瘤进展，限制患者对靶向治疗的应答。

MET基因作为NSCLC的驱动突变，其发生率较低，但在针对EGFR的靶向治疗过程中其是重要的耐药机制之一。研究表明MET蛋白的表达和磷酸化与含EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs治疗的原发耐药有关，且伴有MET突变常提示患者预后较差［29-30］。MET受体的细胞外结构域与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合后，可诱导MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、RasMAPK、信号转导与转录激活蛋白（STAT）和Wnt/β-catenin等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁移、侵袭血管及血管生成等效应。ZHONG 等［15］通过对 11例 EGFR-TKIs原发耐药患者和11例EGFR-TKIs敏感患者进行分析发现，18.2%的原发耐药患者可检测到MET扩增。另外一项研究发现，晚期NSCLC患者中MET扩增和EGFR突变共同发生的概率为38.9%（58/149），合并MET扩增的EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs原发耐药率为24.1%（14/58），单纯EGFR敏感突变患者的原发耐药率为14.2%（13/91），两者原发耐药率比较无统计学差异（P=0.13），合并MET扩增的患者对EGFR-TKIs治疗的有效率（RR）低于单纯EGFR敏感突变患者〔48.3%（28/58）与71.4%（65/91），P=0.004〕，其中位PFS分别为10.7个月和11.2个月〔HR=1.05，95%CI（0.69，1.60）〕［31］。由此可见，单纯EGFR敏感突变和合并MET扩增的EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者对EGFR-TKIs治疗RR均较低，同时研究结果提示合并MET扩增可能导致EGFR敏感突变患者发生EGFR-TKIs原发耐药。

TP53突变是EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者最常见的伴随突变。多项研究对EGFR-TKIs原发耐药患者进行基因测序发现，在EGFR-TKIs原发耐药患者中，40.0%～72.5%的患者EGFR突变和TP53突变同时存在［32-35］。AISNER等［33］研究发现，无TP53突变的EGFR敏感突变患者经靶向治疗后OS为2.9年，而合并TP53突变的EGFR敏感突变患者经靶向治疗后生存时间更短（OS数据未成熟与2.9年，P=0.06）。一项Meta分析表明，对于接受EGFRTKIs治疗的NSCLC患者，其中TP53和EGFR共突变患者PFS更低〔HR=2.18，95%CI（1.42，3.36）〕，但ORR无明显区别〔RR=1.15，95%CI（0.92，1.44）〕［36］。然而，也有研究提示，并非所有类型的TP53突变均会影响EGFR-TKIs的疗效。LABBÉ等［34］研究发现，在接受第一代EGFR-TKIs治疗的EGFR敏感突变的晚期肺癌患者中，TP53野生型患者ORR（54%）与TP53突变型患者ORR（66%）比较，差异无统计学意义（P=0.42），与TP53突变型患者PFS比较，差异无统计学意义〔HR=1.74，95%CI（0.98，3.10）〕，但伴有TP53错义突变患者的PFS显著缩短〔HR=1.91，95%CI（1.01，3.60）〕。此外，绝大多数TP53错义突变影响DNA结合结构域（5～8外显子），但不同的TP53外显子突变，其接受EGFR-TKIs治疗的疗效也不尽相同。CANALE等［37］对TP53突变类型进行亚组分析发现，TP53 8号外显子突变患者反应最差，TP53野生型患者疾病控制率（DCR）为87.3%高于TP53 8号外显子突变患者DCR的41.7%（P＜0.001），这种差异在EGFR 19 del突变患者中尤其显著，TP53 8号外显子野生型患者较TP53 8号外显子突变型患者PFS（16.8个月与4.2个月，P＜0.001）、OS（OS数据未成熟与7.6个月，P=0.013）均更长。

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。CDK家族里的CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，通过与Cyclin D形成异源二聚体，可以磷酸化视网膜细胞瘤基因（Rb）继而释放转录E2F，促进细胞周期相关基因的转录，使细胞从DNA合成前期（G1期）进入DNA复制期（S期）。目前CDK4/6抑制剂已被批准用于激素受体阳性（HR+）而HER2阴性（HER2-）的乳腺癌患者，过去关于细胞周期基因突变的研究更多集中在乳腺癌患者，现在越来越多的研究也开始探讨细胞周期基因突变对肺癌患者的治疗和预后的影响。一项大型队列的亚组研究观察了细胞基因共突变对EGFR-TKIs治疗疗效的影响，发现含有CDK4或CDK6基因突变的患者在接受EGFR-TKIs治疗后，PFS〔HR=13.8，95%CI（5.1，36.8）〕、OS〔HR=5.4，95%CI（1.7，18.0）〕 明显降低；在接受奥希替尼治疗的亚组患者中，CDK4（3/21）、CDK6（2/21）只在奥希替尼原发耐药患者中发现。在接受奥希替尼治疗的患者中，与无CDK4/6共突变的患者相比，CDK4或CDK6共突变的患者中位PFS显著缩短〔0.7个月与11.2个月，HR=10.3，95%CI（3.0，34.7）〕，但两者OS差异无统计学意义［27］。细胞周期基因突变影响EGFR-TKIs治疗疗效，是EGFR-TKIs治疗期间PFS降低的生物标志，这表明细胞周期基因共突变可能是EGFRTKIs原发耐药的机制之一。

根据上述研究，共突变的存在可能导致了一部分EGFR敏感突变患者对EGFR-TKIs产生原发耐药，针对这部分患者，大panel测序及联合其他治疗方式可能在临床实践中需要重点考虑。

1.4 合并B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白相互作用的细胞凋亡中介物（BIM）缺失多态性的影响 BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs的疗效，是否是EGFR-TKIs原发耐药机制之一，目前仍存在争议。既往部分临床研究证明对于接受EGFR-TKIs治疗的患者，BIM缺失和更短的PFS、OS相关［38-42］。BIM的RNA、蛋白表达水平可以影响EGFR-TKIs的疗效［43-44］。体内外试验证明BH3模拟药物及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以通过增强BIM活性蛋白表达，诱导细胞凋亡，缓解BIM缺失多态性引起的EGFRTKIs疗效下降［45-47］。另外一方面，部分研究则显示BIM缺失对PFS无显著影响，不能预测NSCLC患者的临床结局［48-51］。面对临床数据相互矛盾的结果，迄今最大的队列研究通过分析335例NSCLC患者的二代测序（next generation sequencing，NGS）数据，进一步探讨了BIM缺失多态性是否影响一、二、三代EGFR-TKIs的疗效，同时兼顾研究了伴发变异对预后的影响，经过对CTONG0901和GLCI两组队列EGFR-TKIs疗效分析发现，无论BIM是否缺失，一、二代EGFR-TKIs治疗的患者的ORR、DCR、PFS、OS均不存在统计学差异，仅三代EGFR-TKIs治疗的患者中BIM缺失使ORR显著降低（18.2%与63.2%，P=0.02），但因样本量太小（2/11），可能存在选择偏倚，Cox回归分析则表明TP53等伴随基因变异可以对EGFR-TKIs的治疗效果产生影响，而非BIM缺失［52］。既往功能研究发现EGFR-TKIs通过上调BIM表达促进带有EGFR变异的癌细胞凋亡［53-54］，临床研究结果不尽相同，但无法从机制层面否定既往研究的发现，BIM缺失多态性是否影响EGFR-TKIs疗效，仍值得进一步探讨。

1.5 PD-L1表达及肿瘤突变负荷（TMB）的影响PD-L1和TMB是免疫治疗目前最重要的两类疗效标志物，同时显示了肿瘤的免疫学特性及其TMB的免疫状态，对EGFR-TKIs的治疗可能也存在影响。研究表明，PD-L1高表达可能也是EGFR-TKIs原发耐药机制之一。一项台湾的回顾性研究发现，22.7%的原发耐药患者的PD-L1肿瘤比例得分（TPS）≥50%，30.3%的患者PD-L1≥25%，45.5%的患者PD-L1≥1%；无论TPS截断值（cut-off值）是1%、25%还是50%，原发耐药组患者的PD-L1表达水平均明显高于对照组（P＜0.001），且中位PFS均明显低于对照组（P＜0.001），其中PD-L1＜1%的患者中位PFS为7.3个月，PD-L1≥1%的患者中位PFS为2.1个月，PD-L1≥25%的患者中位PFS为1.8个月，PD-L1≥50%的患者中位PFS为1.6个月。原发耐药组中有16例患者PD-L1≥50%，其中15例患者对EGFR-TKIs治疗产生原发耐药，1例患者对EGFR-TKIs治疗产生部分缓解，但PFS仅为4.4个月［55］。高PD-L1表达参与了EGFR敏感突变的NSCLC细胞对EGFR-TKIs的原发耐药，可能是通过激活TGF-inhibitor/Smad典型信号通路诱导上皮细胞间质转型（EMT）介导的，更多相关的信号通路仍在探讨。因此，临床上，当需要治疗EGFR敏感突变合并PD-L1阳性晚期肺腺癌患者时，应考虑除EGFRTKIs以外的其他治疗方案［56］。

TMB是一种用于预测免疫治疗疗效的生物标志物，通过反映肿瘤免疫原性来识别受益于免疫治疗的患者［57-58］。有研究指出在晚期肺腺癌患者中，EGFR敏感突变患者TMB的整体水平较EGFR野生型低；且TMB与EGFR-TKIs治疗的临床应答呈负相关，而免疫治疗相关临床试验提示TMB与免疫治疗的临床应答呈正相关［57，59］。TMB在EGFR敏感突变中所起的疗效预测及预后作用仍有待探讨。

2 原发耐药机制之间的相互关系

2.1 EGFR突变亚型与T790M的关系 如上所述，EGFR敏感突变的原发耐药有多种机制和可能性。不同的敏感突变其原发耐药原因也各有差异。关于两种敏感突变亚型的原发耐药差异机制仍存在激烈的争论。有学者探索了19 del和21 L858R的结构，发现二者对EGFR-TKIs结合亲和力的不同有可能导致不同的敏感性［60］。本团队的前期研究发现，在EGFR-TKIs治疗前，21 L858R突变患者中合并de novo T790M的突变率（22%）比19 del突变患者（19%）高，而EGFR-TKIs原发耐药后，这一比例变为36%与53%。这表示21 L858R突变NSCLC患者的主要原发耐药机制之一可能是合并了de novo T790M突变，而 de novo T790M 突变更可能是 19 del突变患者继发耐药的原因［61］。

2.2 EGFR突变亚型与共突变的关系 19 del、21 L858R两种敏感突变合并的共突变数量也决定了二者对EGFR-TKIs的敏感性不同。HONG等［13］的一项小样本研究发现，22%的EGFR敏感突变的NSCLC患者存在共突变，其中14%的患者合并T790M突变，55%的患者存在EGFR以外的突变；进一步研究发现，21 L858R突变患者合并其他共突变的比例高于19 del突变患者，这也许是21 L858R突变患者对EGFRTKIs单药治疗预后较19 del突变患者差的原因［13］。本团队通过分析1 206例患者的多基因突变谱同样发现，在初治EGFR敏感突变的NSCLC患者中共突变是普遍存在的现象，而且共突变的存在显著降低了EGFR-TKIs的客观缓解率；另外本团队研究进一步指出，19 del突变患者共突变比例（32.48%）与21 L858R突变患者（30.45%）比较，差异无统计学意义（P=0.68），而共突变类型的谱系存在差异，比如21 L858R突变患者中存在更多的HGF/c-Met通路异常，这可能是导致两种敏感突变对EGFR-TKIs反应不同的原因；进一步分析发现，原发T790M、存在共突变及EGFR亚型均是TKIs敏感性的独立影响因素，即使在单纯的EGFR敏感突变患者中，19 del突变患者的ORR亦高于21 L858R突变患者（88.9%与65.1%，P＜0.05）［62］。

2.3 EGFR敏感突变亚型与免疫标志物的关系 随着免疫治疗疗效标志物的进步，有研究发现19 del突变患者的PD-L1及TMB与L858R突变患者存在差异。在一项回顾性研究中发现，PD-L1的表达在19 del和21 L858R两种突变亚型中并无统计学差异［63］，这表明癌症相关的调节机制是由EGFR致癌信号通路介导的，而不是通过局部炎症信号诱导发生的适应性过程；而21 L858R突变患者的TMB较19 del突变患者高［63］，这可能与确诊肺癌时21 L858R突变患者的年龄普遍更高有关［64］。

3 原发耐药的对策

3.1 针对21 L858R突变疗效欠佳的对策

3.1.1 EGFR-TKIs加量治疗 LI 等［65］在 INCREASE研究中探讨加倍剂量（250 mg，3次/d）与常规剂量（125 mg，3 次 /d ）的埃克替尼治疗 21 L858R 突变的晚期NSCLC患者疗效和安全性的差异，研究者将纳入的 253例 19 del或 21 L858R 突变的Ⅲ B 期或Ⅳ期NSCLC初治患者分为3组：19 del常规组，21 L858R常规组和21 L858R加量组，结果表明21 L858R加量组比21 L858R常规组中位PFS显著延长〔12.9个月与9.2个月；HR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P＜0.05〕，并且与19 del常规组中位PFS相当（12.9个月与12.5个月）；此外，对于纳入的合并脑转移患者，21 L858R 加量组PFS获益亦较 21 L858R常规组显著增多〔HR=0.40，95%CI（0.19，0.84），P＜0.05〕；21 L858R加量组的总体不良事件发生率（81%）显著高于21 L858R常规组（55%）和19 del常规组（66%），然而所有治疗组的3～4级不良事件发生率相似（P=0.96）。在临床实践中，EGFRTKIs加倍剂量方案可改变21 L858R突变NSCLC患者较19 del的疗效差的困境，或为21 L858R原发耐药患者提供了新的治疗选择。但同时需要注意的是INCREASE研究探究的对象是埃克替尼，其治疗安全窗较大（100～625 mg，3 次 /d）［66］，安全性较好，但当考虑探究使用其他EGFR-TKIs加量治疗时，要在毒副作用层面给予更多地考虑和关注。

3.1.2 EGFR-TKIs联合抗血管治疗 近年来关于EGFR-TKIs联合具有其他治疗机制的药物治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的研究越来越多，最为常见的就是与化疗药物和抗血管治疗联合，并普遍表现出较EGFR-TKIs单药更好的临床疗效。从各项临床研究的亚组数据出发，可以从中找到改善对于EGFR-TKIs单药提高21 L858R亚组患者疗效的可行的治疗方案［67-69］。Ⅱ期JO25567研究亚组结果提示在厄洛替尼基础上联合贝伐珠单抗用于一线治疗未能明显延长21 L858R突变的晚期NSCLC患者的PFS〔HR=0.67，95%CI（0.38，1.18）〕［67］； 然 而Ⅲ期NEJ026研究亚组结果则证实厄洛替尼联合贝伐珠单抗的一线方案可显著增加PFS获益〔HR=0.57，95%CI（0.33，0.97）〕［68］。在这两项研究中，联合方案的毒副作用均较EGFR-TKIs单药有所增加，尤其在高血压、出血事件和蛋白尿方面发生率增高明显。值得注意的是，ARTEMIS（CTONG1509）研究发现，在联合抗血管治疗中，21 L858R突变亚组患者较19 del突变患者 PFS获益更大（19 del 17.9个月与化疗12.5个月，HR=0.65；21 L858R 19.5个月与化疗 9.7个月，HR=0.51）［69］。

3.1.3 EGFR-TKIs联合化疗 JMIT研究发现，在吉非替尼基础上联合培美曲塞单药一线治疗未明显改善21 L858R亚组患者的PFS〔HR=0.58，95%CI（0.33，1.01）〕［70］。HAN 等［71］发现当联合培美曲塞和卡铂双药化疗时，PFS明显延长〔HR=0.48，95%CI（0.29，0.78）〕。本团队进行的一项网络荟萃分析通过比较各种针对EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案，包括奥希替尼、达克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、EGFRTKIs联合化疗及EGFR-TKIs联合抗血管治疗等，通过其PFS发现奥希替尼联合含培美曲塞与吉非替尼联合含培美曲塞的双药化疗这两种方式分别为19 del和21 L858R亚组患者的最佳一线治疗方案［72］。因此，EGFR-TKIs联合化疗能进一步提高21 L858R突变患者的疗效，成为克服原发耐药的一种有力手段。

3.2 T790m原发耐药对策 对于原发T790M突变合并EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，优先选择第三代EGFR-TKIs奥西替尼。一项针对NSCLC患者的回顾性研究发现，原发性与获得性T790M突变患者在某些临床和分子特征上表现出明显差异，但可能对奥希替尼治疗均有反应，该研究收集了2011—2017年在上海市胸科医院诊断为EGFR敏感突变的患者样本，在5 685例未经EGFR-TKIs治疗的EGFR敏感突变患者中有61例患者发现原发性EGFR T790M突变，在195例经EGFR-TKIs治疗后发生EGFR敏感突变患者中有98例患者发现获得性T790M突变，其中18例原发T790M突变患者和72例获得性T790M突变患者均接受了奥希替尼治疗，研究结果显示原发T790M突变患者中位PFS为17.0个月，比获得性T790M突变患者（10.0个月）明显更长，而原发T790M突变患者的中位OS却短于获得性T790M突变患者（29.9个月与50.4个月，P＜0.05）［73］。

奥希替尼能可逆地结合EGFR突变（19 del、21 L858R、T790M），通过不可逆共价结合EGFR激酶区ATP结合域的半胱氨酸-797残基，抑制其下游信号通路，从而发挥抑制肿瘤增殖的作用。2015年11月经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs，用于对第一代EGFR-TKIs原发耐药的EGFR T790M突变NSCLC患者的治疗。奥希替尼作为全球首个批准上市的第三代EGFR-TKIs，已被证实对获得性T790M突变的NSCLC患者有效，中位PFS为10个月，而接受奥希替尼治疗的原发T790M突变患者数量相对较少，需要更多的研究数据证实其疗效［74］。随着T790M突变耐药分子机制的逐渐明确，根据分子发生机制的不同而选择性治疗将是未来的研究热点。

3.3 针对合并共突变的对策

3.3.1 针对明确靶点：联合靶向药物 2017年发表在 Nature Genetics的一篇文章对 1 122 例 EGFR 敏感突变的晚期NSCLC患者的cfDNA进行检测对比，发现超过92.9%的EGFR敏感突变患者具有1种以上的共突变，且其中大部分（89.8%）为有功能的突变，同时该研究团队发现了包括细胞周期相关基因CDK4及CDK6在内的限制EGFR-TIKs疗效的新通路与EGFR-TKIs的原发耐药相关［27］。临床上CDK基因扩增与EGFR共突变的肺癌患者EGFR-TKIs单药治疗的效果常较差。近日，QIN等［75］发表在Thoracic Cancer的研究显示，CDK4/6抑制剂帕博西尼可显著增强耐药细胞对奥希替尼的敏感性。同样，NIE等［76］的研究也显示，联合帕博西尼可以克服NSCLC患者对阿法替尼的获得性耐药。因此，对于EGFR敏感突变合并CDK4/6基因扩增的患者，EGFR-TKIs联合CDK4/6抑制剂是一个值得考虑的治疗选择。

MET扩增是导致EFGR敏感突变肺癌患者原发耐药的另一重要原因，LAI等［77］于2019年发表在Journal of Clinical Oncology 的研究分析了 MET 基因拷贝数增加在初治的EGFR敏感突变NSCLC患者中的临床意义，发现MET扩增是导致EGFR-TKIs原发耐药的关键因素。一项开放标签的Ⅰb/Ⅱ期、多中心随机对照研究（INSIGHT研究）在Lancet Respiratory Medicine发表［78］，该研究比较了EGFR-TKIs耐药后MET过表达或MET扩增的EGFR敏感突变NSCLC患者应用Tepotinib联合吉非替尼与标准化疗的临床疗效，结果显示在MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP7≥2）亚组（n=19）中，Tepotinib联合吉非替尼相比含铂双药化疗具有更长的PFS和OS，两种治疗方案的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月〔HR=0.13，90%CI（0.04，0.43）〕，INSIGHT研究探索性结果表明Tepotinib联合吉非替尼较标准化疗可显著改善EGFR伴有MET扩增的共突变NSCLC患者的临床疗效。另外，卡马替尼联合吉非替尼的Ⅰb/Ⅱ期研究（INC280）和沃利替尼联合奥希替尼的Ⅰb期研究（TATTON）公布的研究结果，其结论与INSIGHT研究相似［79-80］。因此，对于EGFR敏感突变合并MET扩增的原发耐药患者，采用EGFR-TKIs联合MET抑制剂的双靶向药治疗模式将有潜力成为未来的一线治疗选择。

3.3.2 针对BIM缺失：联合化疗，或其他传统药物

除了基因扩增，合并基因缺失也同样是导致EGFR敏感突变患者耐药的重要原因，如合并BIM基因缺失［44，81-82］。LIU 等［83］回顾性研究中，对于 EGFR敏感突变合并BIM缺失多态性的NSCLC患者采用EGFR-TKIs联合化疗作为一线治疗的中位PFS显著优于EGFR-TKIs单药治疗（7.2个月与4.7个月，P=0.008）；但中位OS未见统计学差异（18.5个月与14.2个月，P=0.107）。由此可见，联合化疗治疗BIM缺失突变可能是一种选择。此外，有体外试验研究提示，伏立诺他和二甲双胍联合使用可以通过上调BIM的表达，从而改善耐药细胞对吉非替尼的敏感性，因此在BIM缺失的患者中，EGFR-TKIs联合其他传统药物治疗可能成为改善原发耐药的新方法［84］。

3.3.3 针对共突变：联合多靶点EGFR-TKIs 近年来，多靶点EGFR-TKIs如抗血管生成药物被证实有良好的协同抗肿瘤作用，并且与EGFR-TKIs联用可显著延长EGFR敏感突变患者的PFS。第一个探讨EGFRTKIs联合口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床试验研究——阿帕替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，其初期结果显示ORR达80.0%，PFS达19.2个月；NGS对血浆ct-DNA的探索性分析表明，基线时伴有共突变（如TP53等）的患者可从阿帕替尼和吉非替尼的联合治疗中获得更长的PFS［85］。除此之外，2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO） 会 议中公布的安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的有效性及安全性研究结果显示，截至2020-01-07，30例可评估患者ORR为59%，而其中有18例患者合并共突变（如PIK3CA、AKT1、TP53、RB1、PTEN），其 ORR 为 72%［86］。以上结果提示抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中有潜在的疗效。

4 EGFR敏感突变的诊疗策略路径

结合EGFR敏感突变原发耐药机制及对策，提出了基于目前认知的精细化诊疗策略路径，通过使用精准的治疗手段减少原发耐药的影响。见图1。

图1 EGFR敏感突变的精细化诊疗策略路径Figure 1 Refined diagnosis and treatment strategy for EGFR sensitive mutation

5 未来发展的方向

上述关于EGFR敏感突变的认知和治疗策略仅为阶段性，根据其生物学特性进行推理，结合目前正在进行的研究，提出以下几个将来需要解决的问题及发展方向。

5.1 明确不同共突变的具体影响及各种原发耐药机制的最优治疗模式 尽管目前普遍认为合并其他基因突变是原发耐药的主要机制之一，但具体突变基因及突变位点的功能及影响仍存在大量未知。随着多基因二代测序在临床中的普及，将会有越来越多的数据积累，由于部分突变并非高频，细分至具体突变位点更是数量繁多，因此未来应该通过多中心协作，打破数据孤岛，进行大量的融合汇总分析，以探索各种突变基因及突变位点对原发耐药的影响，并总结归纳出对应的最优治疗模式。

5.2 “鸡尾酒”思路 由于大部分具体突变基因及突变位点的意义未明，并没有针对性的靶向治疗方案，而且暂未能开发出精准的治疗对策，要充分利用不同类型药物的互补特性，进行“鸡尾酒”式的联合治疗或许是目前增加生存获益的最佳选择。尤其随着各种药物毒性的普遍下降，不同药物的叠加毒性仍在可控范围，不会影响患者接受治疗的耐受性。

5.2.1 EGFR-TKIs联合化疗、抗血管生成药物 一系列如JMIT（中位PFS：15.8个月与10.9个月，P=0.028）、NCT02148380（ 中 位 PFS：17.5个 月与11.9个月，P=0.003；中位OS：32.6个月与5.8个 月，P=0.001）、NEJ009（ 中 位 PFS：20.9个月与11.2个月，P＜0.001；中位 OS：50.9个月与38.8个月，P=0.021）等经典研究结果证实，第一代EGFR-TKIs联合化疗要优于EGFR-TKIs单药治疗。即使对于21 L858R突变的晚期NSCLC患者〔NCT02148380：HR=0.31，95%CI（0.15，0.66）；NEJ009：HR=0.55，95%CI（0.38，0.80）〕， 联 合化疗也能获得更优的生存效益［70，87-88］。同时，有研究证明，在EGFR敏感突变合并BIM缺失的晚期NSCLC患者中，EGFR-TKIs联合化疗的ORR、PFS均明显高于EGFR-TKIs单药治疗（ORR：65.5%与 38.9%，P=0.046；PFS：7.2个 月 与 4.7个 月，P=0.008）［89］。随着FLAURA研究结果的公布，以38.6个月OS获益将奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的最优推荐［90］。那么，第三代EGFR-TKIs联合化疗又将会带来多大效益？2020 年的欧洲肿瘤医学协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）披露了奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的FLAURA2研究（NCT04035486），其初步安全性结果显示整体人群≥3级不良事件的发生率为37%（11/30）［91］，这个研究后续的疗效令人期待。

虽然来自日本的JO25567研究和NEJ026研究充分证实第一代EGFR-TKIs联合抗血管生成药物这种“A+T”治疗模式可延缓耐药［67-68］，而且有研究表明，“A+T”治疗模式可能会降低T790M突变及其他复杂突变和扩增的频率，在后续治疗中可取得更好的疗效［92-93］。但反观第三代EGFR-TKIs联合抗血管生成药物的Ⅰ/Ⅱ期研究结果却让人失望，奥希替尼联合贝伐珠单抗并没有像奥希替尼单药一样一枝独秀，其PFS并没有提高［94］，这可能也从一方面证实，不是所有“A+T”治疗模式的效果较单药治疗更优异，如何抉择需要更多研究提供支持。但无论是RELAY研究还是国内开展的吉非替尼联合阿帕替尼研究均显示，对于EGFR伴有TP53共突变患者，“A+T”治疗模式的疗效似乎更胜一筹［85，95］。2020年ESMO报告的ALTERL004研究的初步结果也似乎支持这一结论［96］。因此，在未解决EGFR敏感突变晚期NSCLC精准化治疗之前，“A+T”治疗模式对于EGFR共突变的治疗仍具有潜力。

EGFR-TKIs联合治疗模式一直在不断深入探索，联合化疗也成为目前唯一被反复证实可以延长患者OS的治疗模式。在将来，甚至可以期待EGFR-TKIs联合化疗及抗血管生成药物的“大联合模式”及“跨线联合”模式，进一步提高患者的OS。

5.2.2 三代联合一代EGFR-TKIs 目前，吉非替尼一线耐药后有50%的概率出现应用奥希替尼有效的T790M突变，而奥希替尼一线耐药后，也有一定概率的继发耐药突变（如反式C797S突变）可以应用吉非替尼再挑战。那么，两种联合能否解决这部分继发耐药？2020年ASCO报告了奥希替尼与吉非替尼跨代联合的Ⅰ/Ⅱ期试验研究（NCT03122717，摘要号9507）取得了预估中位PFS达22.5个月，ORR为88.9%，且治疗安全性较好的临床效果［97］，该联合治疗克服了EGFR继发耐药，给延长患者生存期带来了曙光。深入挖掘这项研究背后的意义，比如ORR的提高，也可以看到，通过与不同结合位点的同时结合，或可增加EGFR通路的抑制力度，为将来不同药物“鸡尾酒”疗法提供可行性依据。

5.3 运用ct-DNA动态监测指导治疗策略 ct-DNA动态监测在EGFR-TKIs治疗的患者中具有巨大潜力，例如在用药过程中检测耐药突变基因负荷，评估靶向药物敏感性，监测用药后/稳定期患者疾病进展风险，以及动态描述肿瘤组织的分子学异质性等。鉴于肿瘤细胞来源的ct-DNA在血浆中会被迅速降解，ct-DNA能够更好地反映肿瘤克隆的实时动态［98］。研究结果显示，EGFR敏感突变NSCLC患者接受EGFR-TKIs治疗后，其血浆ct-DNA中EGFR负荷在短时间内表现出显著升高，1～2周内在EGFR-TKIs产生疗效反应的患者血液中ct-DNA含量迅速下降，并在疾病稳定期内维持在较低水平［99］；另一方面，EGFR-TKIs治疗反应良好的EGFR敏感突变NSCLC患者的ct-DNA在疾病稳定期内会在小范围波动，ct-DNA急剧增高常提示EGFR-TKIs耐药及疾病进展［100］。这种由于肿瘤凋亡增加/溶瘤反应所导致的ct-DNA实时动态变化也为制定靶点特异性、时间特异性的临床治疗方案提供了依据。WANG等［28］开展的多中心、单臂2期研究（BENEFIT）表明，以吉非替尼治疗开始后第8周作为时间节点评估EGFR敏感突变患者的ct-DNA水平，对预测EGFR敏感突变的NSCLC的靶向药物敏感性及预后具有巨大价值。前述的各种原发耐药突变的存在，本质上是一种对药物敏感性的预测，而ct-DNA的动态变化，可以作为药物敏感性的真实反映，从而更加精准地选择需要联合治疗的患者。

另一方面，ct-DNA同样能够为原发耐药EGFR敏感突变NSCLC患者的联合治疗选择提供一定依据。基线NGS数据表明，约90%的EGFR敏感突变NSCLC患者携带2个或2个以上肿瘤驱动基因/抑癌基因位点突变，如TP53、PTEN等，这些基因/通路的异常从客观上加剧EGFR-TKIs原发耐药产生［37，101］。基于此，通过ct-DNA对EGFR敏感突变NSCLC患者的优势肿瘤克隆进行评估，对促进患者的全程、靶向精细管理同样有着重要价值。因此，期待通过ct-DNA动态监测，早期探测原发耐药的发生及识别原发耐药机制，达到精准诊治。

5.4 联合免疫治疗 免疫治疗已经成为NSCLC的主要治疗之一，但既往单药治疗EGFR敏感突变患者疗效欠佳，因此目前并未推荐PD-1/PD-L1用于EGFR敏感突变患者。IMPower150研究提示化疗联合贝伐单抗及PD-L1对EGFR-TKIs原发耐药后患者具有不错的疗效，提示免疫治疗对部分EGFR敏感突变患者仍有治疗价值［102］。前期的研究提示EGFR敏感突变患者肿瘤微环境（TME）不利于免疫激活，因此，如果使用免疫检查点抑制剂治疗EGFR敏感突变患者，需要对其TME进行一定的改造［103］。

肿瘤细胞赖以生存和发展的内环境称为TME，是由肿瘤异质细胞、基质细胞、免疫细胞、周围的血管及细胞外基质（ECM）等组成的复杂生态系统［104］。肿瘤与TME相互作用，一方面，肿瘤可诱导TME中肿瘤血管生长浸润及免疫环境改变；另一方面，ECM和代谢活性影响肿瘤生长［105］。TME中调节T（Treg）细胞、树突状细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等免疫细胞介导的免疫反应，免疫检查点配体/受体的相互作用，以及TME的非免疫功能如能量代谢等可能参与EGFR-TKIs耐药机制形成［106］。同时，EGFR突变又可能通过减少CD8+T淋巴细胞浸润、γ干扰素、PD-L1表达量，促进Treg细胞生成及CD73上调而影响TME［107-109］。因此，EGFR-TKIs耐药的肺癌患者应考虑针对TME的复杂性制定出除上述治疗外的多模式治疗方案，主要包括抑制CD73、抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）及针对化疗后TME重塑的改造等。

CD73又称胞外-5'-核苷酸，是通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于质膜的一种糖蛋白，其可将免疫激活作用的ATP转化为具有免疫抑制作用的腺苷。目前认为，肿瘤细胞表达的CD73参与肿瘤免疫逃逸的发生，其机制可概括为3个方面：（1）抑制肿瘤特异性T淋巴细胞的克隆扩增、激活和归巢；（2）为Treg细胞和Th17细胞抑制能力的重要组成部分；（3）加速抗肿瘤M1型巨噬细胞向促肿瘤M2型巨噬细胞的转化［110］。多个回顾性研究发现CD73高表达的 NSCLC 患者预后不良［109，111］。INOUE 等［111］发现，在NSCLC患者中，CD73高表达是整体生存率〔HR=2.18，95%CI（1.38，3.46）〕和无复发生存率〔HR=2.05，95%CI（1.42，2.95）〕不良预后的预测指标。ISHII等［109］发现，免疫检查点抑制剂对于EGFR敏感突变CD73高表达的患者效果更明显，此外，CD73是独立于PD-L1的EGFR敏感突变患者PFS的预测因子。因此，CD73抑制剂与EGFR-TKIs或PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，可能为靶向治疗原发耐药患者提供了新思路［110］。

改造TMB的多模式治疗包括抗CTLA-4治疗。CTLA-4也称为CD152，是一种蛋白受体，T淋巴细胞共刺激蛋白CD28同源，均与抗原呈递细胞上的CD80和CD86结合。其中，CTLA-4向T淋巴细胞传递抑制信号，而CD28传递刺激信号依赖于细胞类型和激活状态，CTLA-4与PD-L1和/或PD-L2结合的PD-1抑制T淋巴细胞的增殖和活化的功能类似，因此二者被称为抑制T淋巴细胞信号活化的“双刹车”。不同于PD-1在更普遍的细胞上表达，CTLA-4通常在T淋巴细胞上表达；且CTLA-4在淋巴结循环的早期阶段抑制T淋巴细胞，而PD-1在外周组织或肿瘤部位的免疫应答中起调节作用。2017年WEI等［112］进一步力证抗CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体由不同机制驱动，其中抗PD-1主要诱导特定的肿瘤浸润CD8T淋巴细胞亚群的扩增，而抗CTLA-4除了参与诱导CD8T淋巴细胞的特定子集外，还诱导了ICOS Th1样CD4效应分子的扩展，为抗CTLA-4和PD-1/PD-L1协同作用奠定了基石。HELLMANN等［113］发现在NSCLC中，与化疗相比，Yervoy（抗CTLA4）和Opdivo（抗PD-1）的联合方案显著延长PFS。此外，近日公布的CheckMate 227研究则不负众望，再度验证了PD-1和CTLA-4抗体解除“双刹车”的优势，1 739例PD-L1表达水平各异、未接受过化疗的NSCLC患者中，PD-1和CTLA-4抗体组的中位OS为17.1个月，化疗组为13.9个月〔HR=0.73，95%CI（0.64，0.84）〕［114］。目前，抗 CTLA-4的具体分子机制及与其他药物的配伍使用还存在不足和许多未知的领域，有待进一步研究和探索。

此外，化疗作为目前治疗恶性肿瘤的重要手段，作用于肿瘤细胞的同时也不同程度地抑制其他正常细胞，造成机体损伤，进而形成有利于恶性肿瘤转移的TMB改变，甚至导致化疗后复发转移。有研究表明，化疗药物能促进由基质细胞分泌的趋化因子2（CCL2）升高进而诱导髓源性抑制细胞（MDSCs）生成增多，加速肿瘤进展［115］。此外，TAO等［116］提出，顺铂治疗的肺癌患者的癌细胞中成纤维细胞产生的白介素（IL）-11增多，并通过激活IL-11R/信号传导与转录激活因子3抗凋亡信号通路来促进肺腺癌细胞化学耐药性。化疗引起的TME重要组分变化及其相应机制仍有待进一步明确和探究，因此，在采取化疗的同时，针对可能改造的TME进行相关调整和靶向治疗，为减少肿瘤转移、复发提供治疗思路。

由于肿瘤的异质性及TME的复杂性，单药治疗或单个疗效标志物均有各自的局限性，联合疗法、免疫检查点抑制剂联合化疗在临床前和临床研究中表现出了协同效应，成为目前探索的主要方向。但是临床上仍有一系列问题亟需解决，主要包括评估及控制化疗联合免疫治疗的不良反应，减少联合毒副作用；如何优化治疗剂量及给药顺序；如何筛选合适的患者接受化疗联合免疫治疗等。探索免疫微环境转变的生物标志物及靶点，包括仍有待突破的CAR-T、TCR-T、细胞因子过继疗法等。结合个体化免疫治疗，建立多模式治疗方案，实现真正合理的联合策略。

5.5 联合其他作用机制的药物 除了传统的化疗、抗血管生成药物治疗及免疫治疗外，近年来不断涌现出其他具有协同效应的药物，并且通过临床试验证实其潜力。常见的有二甲双胍、非甾体抗炎药（NSAIDs）等。

二甲双胍可通过非直接和直接效应抗癌，非直接效应包括减重、控制炎症、缓解胰岛素抵抗、降低血糖和胰岛素水平，还可通过重塑TME，抑制miR-222表达，上调抗癌基因p27、p57和PTEN的表达。直接效应包括抑制胰岛素样生长因子1 受体（IGF-1R）和HER2 信号通路，从而阻断细胞周期、能量合成、mRNA 翻译等过程，达到抑制癌细胞生长的作用［117］。小样本回顾性研究表明，合并2型糖尿病的NSCLC患者应用二甲双胍联合EGFR-TKIs较EGFR-TKIs单药可显著增加疗效应答（ORR：70.5%与45.7%，P=0.017；DCR：97.7%与80.4%，P=0.009），亦可明显延缓耐药（PFS：19.0个月与8.0个月，P=0.005；OS：32.0个月与23.0个月，P=0.002）［118］。然而，对于不合并2型糖尿病的NSCLC患者应用二甲双胍联合EGFR-TKIs是否延缓EGFR-TKIs原发耐药仍存在争议。2019年一项发表在JAMA Oncology的开放标签、2期临床随机对照试验（RCT），该试验纳入Ⅲb/Ⅳ期EGFR敏感突变的肺腺癌患者，结果表明二甲双胍联合EGFR-TKIs（吉非替尼、阿法替尼、厄洛替尼）相较于EGFRTKIs单药可显著改善PFS〔13.1个月与9.9个月，HR=0.60，95%CI（0.40，0.94），P=0.03〕［119］。但我国同类研究表明吉非替尼联合二甲双胍相较于吉非替尼联合安慰剂的中位PFS（10.3个月与11.4个月）、OS（22.0个月与27.5个月）、ORR（66.0%与66.7%）并无统计学差异，但前者腹泻不良事件发生率显著高于后者（78.38%与43.24%）［120］。

慢性炎症与肿瘤发生存在相关性，NSAIDs主要通过抑制环氧合酶（COX）发挥其抗炎作用，COX存在2种同工型 COX-1和COX-2。COX-2衍生的前列腺素E2（PGE2）是炎症的主要递质，具有促肿瘤作用，包括肿瘤浸润、抗凋亡、血管生成和抑制宿主免疫［121］。一项2期RCT纳入接受过一线治疗的Ⅲb/Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC患者，其应用厄洛替尼联合高剂量塞来昔布（COX-2抑制剂）相较于厄洛替尼联合安慰剂的意向性分析PFS并无统计学差异（5.4个月与3.5个月，P=0.33），基线前列腺素 E2 代 谢 物（prostaglandin E2 metabolite，PGEM）升高者厄洛替尼联合塞来昔布或可进一步提高PFS（5.4个月与2.2个月），即塞来昔布可延缓厄洛替尼耐药［122］。Meta分析表明，塞来昔布联合EGFRTKIs可提高ORR、6和12个月PFS，但6个月OS无改善［123］。目前有RCT（NCT03543683）正在评估奥希替尼联合阿司匹林对一代EGFR-TKIs原发耐药的疗效，结果如何，拭目以待。

其他在研、仍存在争议的药物或组合，有维生素D、β-受体阻滞剂、三唑类抗真菌药等，仍需要更多的RCT验证其有效性及安全性。

6 总结

克服EGFR敏感突变的原发耐药，能够最大限度地降低肿瘤负荷，从而降低肿瘤的进化动力，推迟继发耐药的产生，并且在继发耐药发生时，有更大的调整空间尝试有效的治疗方法。及早介入强化治疗，也已经被证实可以大幅提高患者的总体生存率，在此本文梳理了EGFR敏感突变的原发耐药机制，并基于目前证据，提出融合了精准治疗及全面压制的过渡策略，为同行们的临床实践及科研方向提供思路。

作者贡献：梁文华、何建行负责文章的设计、构思，对文章整体负责，监督管理；梁文华、黎才琛、梁恒瑞、赵毅、李凤、钟然、熊珊、李坚福、程博、陈子盛、刘晞雯进行文献收集、整理，撰写论文；蔡修宇、谢展鸿负责文章的修改、指导；王炜、刘君负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

文献检索策略：

基于 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）和维普网等数据库，检索表皮生长因子受体敏感突变肺癌靶向治疗原发耐药的机制及临床对策相关文献，检索时限为从建库至 2020-09-25。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关研究。英文检索词包括：“epidermal growth factor receptor mutation”“lung neoplasms”“drug resistance”“neoplasm”“primary resistance”。中文检索词包括：表皮生长因子受体突变，肺癌，原发耐药，药物抵抗。