颅内生殖细胞瘤立体定向放射外科治疗失败模式和挽救性治疗的初步探讨

汪志强 张 纯 邓美玲 吴少雄

颅内生殖细胞瘤是儿童及青少年好发的颅内恶性肿瘤，好发部位为鞍上和松果体，对放疗敏感，放疗是其根治手段，治愈率高[1-3]。立体定向放射是单次大剂量照射技术，能快速缓解症状，但远期疗效和复发后治疗需要进一步评价。本研究对中山大学附属肿瘤医院收治的在外院经立体定向放射治疗失败的颅内生殖细胞病例进行回顾分析，初步探讨治疗失败模式和挽救性治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集了2001年至2015年在中山大学附属肿瘤医院收治的17例初治失败的颅内生殖细胞瘤患者的临床资料(初治均在外院，治疗失败后在本院就诊)。男性16例，女性1例，初诊时平均年龄15.2岁(5～29岁)。11例患者肿瘤单发(松果体区9例，鞍上区1例，基底节区1例)；6例患者肿瘤同时发生于松果体区和鞍上区(“双部位”)，其中1例伴有侧脑室播撒灶。13例患者以颅高压为首发症状，其中3例伴有尿崩症，1例患者以性早熟起病；病程1周至12个月。治疗前颅脑CT或MRI检查显示松果体区或鞍区肿瘤最大径平均2.3 cm(1.1～4 cm)。初诊时共9例行相关血清肿瘤标志物(βHCG、甲胎蛋白和癌胚抗原)检测，3例患者出现β-HCG轻度升高，无甲胎蛋白和癌胚抗原升高。初诊通过活检获取病理有3例，均为纯生殖细胞瘤。

1.2 初次治疗情况

全组患者初治均在外院进行，因颅高压行脑室-腹腔分流术或第三脑室底造瘘术共10例。全组患者均接受单次或多次立体定向放射外科(伽马刀15例，X刀2例)治疗，其中有4例序贯全脑或全中枢照射放疗(全脑照射3例，全中枢照射1例)。

2 结果

2.1 复发情况

患者初治后出现治疗失败收住我院，治疗失败时间为立体定向放射外科治疗后3～24个月(中位8.5个月)。单纯接受立体定向放射外科治疗的13例中，12例出现原发部位复发(合并颅内种植6例，合并脊髓种植1例)，1例出现颅内种植。接受序贯全脑或全中枢照射的4例中，3例出现原发部位复发和颅内或脊髓种植，1例出现颅内种植，复发时间为18.3～24.0个月。复发患者均行相关血清肿瘤标志物检查，3例患者出现血清βHCG轻度升高，均未出现甲胎蛋白和癌胚抗原升高。复发后3例手术获得病理诊断，均为生殖细胞瘤。

2.2 复发后治疗方案

根据病例治疗失败情况、既往治疗情况和家属意愿，选用手术、放疗、化疗等治疗方案。3例复发患者行手术治疗并获取病理诊断，全组患者治疗失败后均行多程含铂方案联合化疗，14例行放疗，3例未放疗，放化综合治疗采用序贯或夹心治疗。再程放疗根据既往放疗情况确定照射范围和剂量，11例行全脑全脊髓照射(27～30 Gy)和局部推量(8～19.8 Gy)，1例行全脑照射(27 Gy)和局部推量(19.8 Gy)，1例行全脑室照射(30.4 Gy)，1例接受局部放疗(30.6 Gy)，未放疗3例。

2.3 复发后治疗结果

4例因疾病进展死亡，其中2例未行放疗。末次随访时间为2019年6月30日，中位随访137.0个月，10年生存率为76.5%。截至随访时间，4例患者出现不同程度的远期不良反应，包括2例出现行走不稳，2例出现视力下降。

3 讨论

颅内生殖细胞瘤呈浸润生长，且有很高的脑脊液种植风险，研究表明，即使对单发孤立性病灶的颅内生殖细胞瘤(鞍上或松果体区)，照射范围也至少包括全脑或全脑室，而对有脑脊液种植的病例，需要行全脑全脊髓照射[4-8]。立体定向放射外科是单次给予病灶大剂量照射，配合脑积水引流术，能够短期内缓解患者症状，因此，国内临床上曾采用该治疗模式治疗颅内生殖细胞瘤。然而，因立体定向放射外科剂量梯度大的剂量学特性决定肿瘤周边剂量和照射范围不足，使得患者常常出现原发部位复发或发生脑脊液种植转移[9-10]。本研究中，初治接受立体定向放射外科治疗的患者短期内(中位复发时间为8.5月)出现原发肿瘤复发，短于文献报道的复发时间[2,4]，且多例出现脑脊液种植转移。另有4例患者序贯全脑或全脊髓放疗，复发时间较长(大于18个月)，这提示对于初次接受单纯立体定向放射外科治疗的患者，即便达到预期效果，仍需要序贯扩大野照射(至少包括全脑室)作为补救治疗。补救或挽救放疗需要充分考虑累加剂量，否则会增加治疗难度和放射性损伤[10-11]。因此，对于明确诊断或高度怀疑为颅内生殖细胞瘤，初治不宜采用立体定向放射外科治疗。

对初治后复发的患者，如初治未获取病理诊断，一般尽可能手术或活检，手术或活检对局部复发病灶在明确病理诊断和局部治疗方面都起重要作用。颅内生殖细胞瘤对化疗敏感，单纯化疗的复发率很高，因此，化疗不能取代放疗在颅内生殖细胞瘤治疗中的作用[12-13]。单纯挽救性化疗复发率高，一般不单独运用，临床上常常在挽救性放疗前后进行，起到缩小肿瘤大小、延长再程放疗间隔时间和杀灭潜在的微小转移灶等作用。

复发病例仍然对放射治疗敏感，临床上根据既往放疗范围来制定合理的再程放疗方案，如初治单纯立体定向放射外科治疗，复发后一般采用全脑(室)或全中枢预防照射，必要时复发灶局部加量；对于初治序贯全脑或全中枢照射的，复发后一般多采用全身化疗和局部放疗。此外，再程放疗还需要考虑累积剂量，有文献报道放射治疗等效生物有效剂量超过100 Gy，有可能造成严重的放疗并发症[14-15]。

因此,对于明确诊断或高度怀疑为颅内生殖细胞瘤，初治不宜采用立体定向放射外科作为单一治疗方法，一旦已经实施应设法联合常规外照射放疗和/或化疗进行补救性治疗。对于复发的患者，根据既往治疗情况合理的联合手术和放化疗等进行综合治疗。