安罗替尼治疗表皮生长因子受体野生型老年晚期非小细胞肺癌病人的临床疗效

谢强 朱金秀 臧焕平 林恒

肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害人类健康[1]。在老年肺癌的所有类型中，非小细胞肺癌(NSCLC)占了75%～80%。目前，以铂类为基础的两药方案化疗是表皮生长因子受体(EGFR)野生型晚期NSCLC的标准治疗手段。尽管肺癌的发生与年龄有关，且有报道证实系统性化疗在提高老年肺癌病人短期生存率、症状控制和生活质量(quality of life，QOL)方面有一定的益处，但在老年肺癌病人的治疗决策上，系统性化疗方案在临床上的选择依然较少[2-4]。小分子靶向药物为该类病人的治疗提供了新途径。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成机制中的重要因子，抗VEGF通路主要是抑制VEGF与其受体结合后使酪氨酸激酶被激活，阻断下游通路，以达到抗血管形成的作用。盐酸安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，是我国自主研发的小分子肿瘤血管靶向药物。目前临床上对盐酸安罗替尼治疗EGFR野生型老年晚期NSCLC病人的研究很少，本文将就此进行报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年6月至2019年3月在福州肺科医院肿瘤科就诊并且经过病理组织学检查确诊为NSCLC的病人26例，其中腺癌10例，鳞癌13例，非特指癌3例；男24例，女2例，年龄66～85岁，中位年龄74.5岁；一线治疗21例，二线治疗3例，三线治疗2例。纳入标准：分期均为晚期(Ⅳ期)；EGFR、ALK、ROS1基因均为野生型的病人；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～1分，病人及家属均不同意接受化疗。排除标准：大咯血、重度肝肾功能不全、妊娠期女性。

1.2 治疗方法 病人在进行盐酸安罗替尼治疗时，不联合其他抗癌治疗方法(其他靶向药物治疗、化疗、肿瘤免疫治疗、放疗、中药治疗)。盐酸安罗替尼的常规给药剂量为12 mg/次，1次/d，早餐前口服，每日服药时间应尽可能相同。连续服药2周，停药1周，即3周(21 d)为1个疗程。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间<12 h，则不再补服。治疗过程中观察病人的各项生命体征和不良反应。当研究者认为因严重不良反应病人不适合继续用药或按照实体瘤疗效评估标准1.1版(RECIST 1.1)评价为疾病进展时，结束用药。

1.3 疗效评估 依据RECIST 1.1进行疗效评价，第3、6周评估1次，此后每6周评估1次。评价结果为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展。计算客观缓解率(objective response rate，ORR)(CR+PR的病人数占病人总数的百分比)、疾病控制率(disease control rate，DCR)(CR+PR+SD的病人数占病人总数的百分比)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)。

1.4 不良反应评价 服药后的不良反应根据美国国立癌症研究所推荐的不良事件标准(NCI-CTCAE)4.0版进行评估。根据不良反应严重程度分为5级。1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的劳动性日常生活活动受限。3级：严重或医学上有重要意义但不立即危及生命；导致住院或延长住院时间；致残；个人日常生活活动受限。4级：危及生命；需要紧急治疗。5级：与不良事件相关的死亡。

2 结果

2.1 疗效 截至2019年10月10日，26例病人ORR为11.54%(3/26)、DCR为76.92%(20/26)、PFS为5.1个月。一线治疗病人ORR为9.52%(2/21)、DCR为76.19%(16/21)、PFS为5.6个月。3例病人的肺部肿瘤病灶出现了空洞样改变。

2.2 不良反应发生情况 发生的不良反应主要包括高血压11例，手足综合征6例，疲劳乏力6例，咯血6例，甲状腺功能异常5例，蛋白尿3例，胃肠道反应3例，口腔黏膜溃疡3例。3级及3级以上不良反应总体发生率低，总共4例(15.38%)，其中2例高血压，1例手足综合征，1例大咯血。1例病人因出现大咯血后而永久停药，1例病人在治疗第2疗程时出现意外死亡，其余病人经对症处理及安罗替尼暂停、减量后均可控制，未出现药物相关的死亡。

2.3 典型病例资料 病人，75岁，男性。因“咳嗽、咳痰10 d”于2018年2月21日入院，2年前因左肺上叶鳞癌行胸腔镜左肺上叶癌根治术，于2018年2月24日行气管镜检查确诊为右肺上叶原发性鳞癌，吸烟30余年，20支/d，已戒烟2年多；基因检测结果：EGFR、ALK、ROS1均为野生型。2018年3月8日行吉西他滨1.6 g(第1、8天)+奈达铂 130 mg剂量强度(DI)+重组人血管内皮抑制素15 mg(第1～14天)全身化疗1周期后进展；2018年7月14日行培美曲塞980 mg DI全身化疗1周期后进展。于2018年8月30日完成安罗替尼口服6周期治疗，CT对比该病人治疗前后的影像变化，发现病人肺床和肺纵隔的病灶明显缩小，肺部肿瘤病灶出现了空洞样改变，详见图1，2。目前未出现疾病进展。

3 讨论

随着年龄增大，老年人的器官在功能、结构等多方面出现不同的衰退现象，使得老年人在患病时的病理、体征及治疗等方面有其特殊性。老年肺癌病人可体现在多个不同的方面：(1)合并症多，如呼吸系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病和DM等，有时可合并3种以上疾病；(2)老年人全身反应性降低，难以承受常规手术及放化疗的不良反应；(3)与非老年病人相比，老年病人对心理上的关怀需求和子女们的重视度有更多的期望。他们的生存目标，特别是年龄超过85岁的老年人，更多的是少受痛苦，改善生存质量，不为子女增添负担[3]。

目前，晚期NSCLC主要的药物治疗有化疗、靶向治疗、免疫治疗。靶向治疗主要包括针对驱动基因的抑制剂和血管靶向药物，前者主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶抑制剂。血管靶向药物主要有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素及小分子酪氨酸激酶抑制剂。靶向药物的出现明显延长了晚期NSCLC病人的生存时间，减少病人的痛苦，改善病人的生活质量。安罗替尼是一种新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)和重组人成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)的活化来抑制血管生成[5]。贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素需要联合化疗才能产生抗肿瘤的效果。而安罗替尼在晚期NSCLC三线及三线以上单药使用即有明显的抗肿瘤效果。

一篇文献报道了安罗替尼作为晚期NSCLC三线及三线以上治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究(ALTER0303研究)的结果，该研究中安罗替尼组和安慰剂组的中位总生存期(OS)分别为9.6个月和6.3个月(P=0.002)，中位PFS分别为5.4个月和1.4个月(P<0.001)，ORR分别为9.2%和0.7%(P<0.001)，DCR分别为81.0%和37.1%(P<0.001)，并且安罗替尼组内并未发生药物相关性死亡事件[6]。本研究入组的26例EGFR野生型老年晚期NSCLC病人，主要以一线治疗为主，病人ORR为11.54%、DCR为76.92%、PFS为5.1个月，与以往文献报道相符。

文献报道，血管靶向药物贝伐珠单抗治疗NSCLC过程中，肺内瘤体可能出现空洞样改变[7-8]。安罗替尼治疗过程中有的病人亦可出现肺内肿瘤病灶的空洞样改变[6]。本研究也发现3例病人的肺部肿瘤病灶出现了空洞样改变，这可能与血管靶向药物导致瘤体中心性坏死有关。

安罗替尼的不良反应及不良反应处理与其他化疗药物有不同之处。本研究中，病人的常见不良反应主要有高血压、手足综合征、疲劳乏力、咯血等。3级及3级以上不良反应为高血压、手足综合征、大咯血。其中高血压是VEGF通路抑制剂常见的不良反应，其引起高血压的机制有可能为：(1)抑制一氧化氮合成，抑制血管扩张；(2)内皮素-1增加，引起血管收缩；(3)毛细血管稀疏；(4)活性氧增多，使内皮细胞受损[9]。前期临床研究提示，安罗替尼治疗中病人高血压的发生率较高[10]，因此本研究中，每位病人在安罗替尼用药期间每天监测血压，及时加用降压药。有高血压病史的病人，在服药前需先用降压药控制血压。

手足综合征是手掌、足底感觉迟钝或肢端变红，有明显不适、肿胀、麻刺感。建议病人在用药期间避免手掌、足底的机械性损伤和摩擦，穿着宽松透气的鞋子、全棉手套和袜子，手足保湿，减轻压力和摩擦，避免跳跃、慢跑，避免接触热水。

血管靶向药物有引起出血的潜在风险，可能与抑制VEGF介导的血管内皮修复、肿瘤侵犯血管、中央型肿瘤临近大血管、肺内瘤体出现空洞样改变有关。在临床药物的使用中应注意病人的生命体征，避免出现大咯血。如出现2级咯血，需要暂停使用安罗替尼，2周内恢复至<2级，减量使用；如出现3级及3级以上咯血，需终止使用安罗替尼。

总之，本研究应用安罗替尼治疗EGFR野生型老年晚期NSCLC病人有较好的临床疗效，中位PFS、ORR、疾病控制率较高，最常见的不良反应为高血压，与文献报道相符。3级及3级以上不良反应发生率较低，大部分病人均可耐受。且安罗替尼的不良反应在临床严密监测下，对症治疗和减量后，基本可控。但本研究的样本量较少且没有随机对照研究，有待临床进一步研究，以明确安罗替尼在老年病人中的一线应用。