肠道及口腔微生物对阿尔茨海默病影响的研究进展

龚战 胡孙源 杨洪飞 杨元宵

AD是一种以进行性记忆减退、认知功能障碍为特征的神经退行性疾病。其临床主要表现为进行性记忆力下降、认知功能障碍、行为异常和人格失常等。其主要的病理特征是细胞内tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)[1]和细胞外β淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉积形成的老年斑，同时还伴有神经胶质细胞增生以及神经元的丢失等。关于AD的发病机制有多种学说，如淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能系统损伤假说、氧化应激假说等，但其确切的发病机制至今仍未阐明。越来越多的研究表明，肠道微生物、口腔微生物可通过神经系统、神经内分泌系统以及神经免疫系统影响AD。本文就目前发现的与AD有关的肠道微生物及口腔微生物对AD影响的研究现状进行综述，以明确肠道及口腔微生物与AD之间的关系，为AD的防治和药物研发提供新的思路。

1 肠道微生物与AD

1.1 益生菌与AD 益生菌具有帮助机体抵御各种肠道疾病的侵袭、增强免疫力、帮助吸收营养成分、促进肠道消化等功能[2-3]。一项调查显示，AD病人肠道益生菌数量较健康人群显著减少[4]，而口服双歧杆菌可调节肠道微生态，乳杆菌产生的发酵产物可以改善因东莨菪碱诱导产生的认知功能障碍[5]。此外，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)表达水平与早期AD伴有的认知功能障碍有关，乳酸杆菌能把谷氨酸盐转化为GABA[6]，从而改善早期AD病人的认知水平[7]。

1.2 大肠埃希菌与AD 大肠埃希菌是一类存在于人肠道中的革兰氏阴性菌。研究表明，大肠埃希菌可通过血脑屏障进入中枢神经系统并激活其发生免疫反应，产生大量炎性因子，诱导AD的发生[8-9]。脂多糖是大肠埃希菌等革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分。当肠道通透性增加时，脂多糖穿过肠道外膜接触肠道黏膜，刺激免疫系统，产生炎症反应，使大量促炎因子进入血液循环[10]。Blanchette等[11]的研究表明，血液中升高的促炎因子会直接导致血脑屏障内皮细胞连接和基底膜的损害，增加血脑屏障的通透性并引发神经炎症，最终导致AD的发生。此外，大肠埃希菌还会产生与Aβ42相似的淀粉样蛋白，并与Toll样受体2(Toll-like receptors2，TLR2)结合，激活小胶质细胞，导致AD的发生[9]。

1.3 粪肠球菌与AD 粪肠球菌是一类存在于人体消化道内的革兰氏阳性球菌，属于肠球菌的一种，可通过诱导tau蛋白形成NFTs来促进AD发病。Robert等[12]将培养7 d的神经元分别感染粪肠球菌24 h和48 h，发现感染组细胞内tau蛋白的反应活性增加，tau蛋白表达显著上升，细胞神经突起退化。杨明等[13]通过建立不同细菌所致的小鼠血流感染模型发现，粪肠球菌进入血液后会比大肠埃希菌更易诱发产生炎症物质，促进AD的发生与发展。

1.4 芽孢杆菌与AD 存在于人体肠道中的芽孢杆菌具有控制肠道无氧环境、阻碍有害需氧细菌生长的作用。研究表明，芽孢杆菌发酵的大豆有抑制AD的作用[14-15]。Liu等[16]的研究表明，芽孢杆菌可以促进去甲肾上腺素的释放。而去甲肾上腺素可以阻碍小胶质细胞的激活，也可以减轻Aβ导致的炎症反应，从而达到抑制AD的效果[17-18]。此外，芽孢杆菌会释放多巴胺并与多巴胺受体中的D1受体相结合，D1受体的激活可以保护神经元免受淀粉样低聚物导致的突触功能障碍，从而改善AD的症状[19]。但是，芽孢杆菌也会促进Aβ的生成，对AD病人产生不利影响[20]。

1.5 蓝细菌与AD 蓝细菌，又称为蓝藻，是生活中十分常见的细菌。蓝细菌主要存在于土壤、淡水和海水中，可通过饮食进入人体。蓝细菌产生的β-甲氨基-L-丙氨酸(β-methylamino-L-alanine，BMAA)被认为是导致肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、AD和其他神经退行性疾病的原因之一[21]。有研究发现，在非细胞体系中，BMAA可以有效替代丝氨酸和丙氨酸，从而出现在错误折叠的蛋白中，使脑组织中的蛋白质异常聚集，导致AD的发生[22-23]。Pablo等[24]研究发现，人体内谷氨酸受体水平降低至10～30 mg/100 g时，BMAA会具有神经兴奋性毒性，而神经兴奋性细胞毒性可导致神经突触的功能产生缺陷，进而导致AD的发病。

1.6 其他菌种与AD 幽门螺杆菌产生的促炎因子可以激活星形胶质细胞和小胶质细胞，刺激AD发生；此外，幽门螺杆菌还可以诱导氧化应激反应影响AD的病理状况[25]。志贺菌也能起到致炎作用，影响AD的发病[26]。

2 口腔微生物与AD

2.1 白念珠菌与AD 白念珠菌是一种具有侵袭性的人体机会致病菌，通常存在于正常人口腔、上呼吸道等部位，在免疫功能受损的宿主中可引起危及生命的全身和血液感染，死亡率高达50%[27]。研究发现，白念珠菌在引起口腔溃疡后可以轻易通过血脑屏障，造成大脑皮层无症状感染，形成与AD斑块相似的能够造成短暂记忆障碍的胶质肉芽肿[28]。Wu等[29]在前人研究基础上建立了真菌性脑炎的小鼠模型。该模型小鼠的大脑空间记忆能力受到了一定的影响，且处死小鼠后在其脑组织中发现了许多散在的大致球形的病灶，病灶中心可观察到大量的白念珠菌，周围也有星形胶质细胞和小胶质细胞环绕。他们认为真菌诱导的胶质肉芽肿跟免疫有关的NF-κB信号通路的激活，以及IL-6、IL-1β等多种细胞因子的分泌，特别是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)和Aβ水平的升高有关，而Aβ水平升高促进了AD的发生。

2.2 牙龈卟啉单胞菌与AD 牙龈卟啉单胞菌是一种非酵解糖的革兰氏阴性厌氧球杆菌，是牙周病的主要致病菌之一，可存在于AD病人的大脑中[30]。Ide等[31]通过小鼠实验证实牙龈卟啉菌进入脑内后产生的一种牙龈蛋白酶是导致AD的关键。Dominy等[32]在50多个AD病人的大脑样本检测中还发现了产生于牙龈细菌的有毒酶，并且发现在牙龈卟啉菌越多的大脑中，AD相关tau蛋白和泛素的含量就越高。Ilievski等[33]研究发现，小鼠口腔感染牙龈卟啉菌6周后，所有小鼠的大脑中都感染了牙龈卟啉菌，并且引发了Aβ沉积。

综上所述，肠道和口腔微生物与AD的发生和发展密切相关。适当增加人体肠道内的乳杆菌、乳酸菌、双歧杆菌的数量，可以预防或者延迟AD的发生。然而各菌群对AD的促进或保护机制、各菌群之间是否存在相互作用等尚未阐明。