吡嗪酰胺治疗肺结核的研究进展

李 阳，吴 琼

0 引言

作为最严重的公共卫生问题之一，肺结核目前主要治疗方式仍是化学治疗，主要通过一线抗结核药物治疗，包括氨硫脲、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、利福平、异烟肼[1]。其中，吡嗪酰胺是烟酰胺的衍生物，可杀灭结核分枝杆菌，但对其他细菌无抗菌活性，且与其他抗结核药物联合使用时不产生交叉耐药[2]。因此，吡嗪酰胺被广泛地用于肺结核的全程治疗，且可联合其他治疗药物发挥协同药效[3]。WHO推荐的对非住院肺结核患者实行全面监督化学治疗(Directly observed treatment+short course chemotherapy，DOTS)方案中，吡嗪酰胺是较为重要的组成部分[4]。虽然吡嗪酰胺安全性较高，但仍可能引起一系列毒副作用，部分患者不适宜使用吡嗪酰胺治疗或需要减量[5]。另外，对于抗结核治疗，药物的耐药反应须引起重视[6]。作为一线抗结核药物，吡嗪酰胺除具有较高的抗结核杆菌效果及缩短肺结核治疗疗程外，在耐药结核病治疗、耐多药结核病治疗中也有重要的地位[7]。但是，由于吡嗪酰胺的广泛应用，其耐药率逐渐增高，现已达到耐多药菌株的50%，并已逐渐引起关注[8]。

本文就吡嗪酰胺在肺结核患者治疗中的机制、效果、安全性及其与其他药物联合应用的情况进行综述，以指导后续吡嗪酰胺在肺结核治疗中的合理应用。

1 吡嗪酰胺的结构和功能

吡嗪酰胺在1936年由Walter与Dalmer首次合成，在1952年初次被发现具有抗菌活性[9]。吡嗪酰胺属于烟酰胺的结构类似物，呈白色结晶状粉末，无臭，味苦，分子式为C5H5N3O，相对分子质量为123.11，熔点为192 ℃，难溶于苯，可溶于二氯甲烷、氯仿[10-11]。目前，吡嗪酰胺具有较高的抗菌活性，已广泛应用于临床治疗，与利福平同为化疗中抗菌效果较好的药物[12]。作为烟酰胺的抗代谢物，吡嗪酰胺也是含有O、N的多齿有机配体，可在体内水解，转换成吡嗪羧酸，从而发挥抗结核的作用。在抗肺结核治疗中，吡嗪酰胺的应用逐渐拓展，越来越受到临床重视。

2 吡嗪酰胺治疗肺结核的机制

吡嗪酰胺是结核的一线治疗药物，在抗结核治疗中具有独特的作用，可杀死其他药物无法杀死的酸性状态下的半休眠菌群，提高治疗效果，缩短治疗疗程[13]。虽然吡嗪酰胺在肺结核治疗中应用广泛，但抗结核菌的作用机制尚不明确[14]。

目前，吡嗪酰胺对肺结核治疗机制相关研究包括酸性条件下、厌氧条件下的抗结核杆菌作用机制等。

2.1 酸性条件下抗结核杆菌机制 吡嗪酰胺在酸性状态下杀灭结核杆菌的作用较为突出，早在1996年，即有研究者提出一种吡嗪酰胺在酸性条件下的抗结核杆菌机制，即吡嗪酰胺进入人体后转化为具有活性的吡嗪酸，进而产生杀菌作用[15]。吡嗪酸在中性pH环境下通常以阴离子形式存在，通过外排机制和被动运输被扩散至膜外，而在酸性环境下，吡嗪酸阴离子转化为无电荷的吡嗪酸，并扩散到膜内，形成细菌内外的动态平衡[16]。吡嗪酸在进入人体时携带了质子，造成了结核杆菌的细胞质酸化并破坏了质子动力，使细胞膜运转营养物质的能力下降，造成结核杆菌缺少营养而死亡，达到抗结核杆菌的效果。当处于酸性环境时，吡嗪酸不仅可以使结核杆菌膜电位降低，而且可以使吡嗪酸阴离子在结核杆菌膜内积累，进一步造成膜电位的降低，使膜对营养物质的转运功能降低，从而发挥抑菌功能[17]。

此外，吡嗪酸可绑定核糖体蛋白S1，而核糖体蛋白S1对结核杆菌具有重要意义，吡嗪酸可因此抑制结核杆菌产生维系生存的其他蛋白，从而缩短肺结核治疗疗程[18]。

2.2 厌氧条件下抗结核杆菌机制 目前，对吡嗪酰胺抗结核杆菌作用的检测方式均在有氧环境下进行，结核杆菌在有氧条件下处于正常生长状态[19]。

作为特殊的抗结核杆菌药物，吡嗪酰胺对正常的、生长良好的结核杆菌的杀菌作用并不明显，但是对处于休眠状态或缓慢生长状态的结核杆菌，吡嗪酰胺的杀菌效果较强。比较吡嗪酰胺在好氧、缺氧、厌氧条件下培养情况发现，吡嗪酰胺在厌氧条件下的抗菌活性最高，说明厌氧环境可以增强吡嗪酰胺的抗菌效果[20]。可能由于在厌氧环境下，氧气浓度较低，结核杆菌电子传递链是一种非活化的状态，仅能产生极少的能量甚至不产生能量，此时结核杆菌存在生长抑制情况，这使得吡嗪酰胺对结核杆菌的敏感性提升，继而促进抗结核杆菌效果[21]。

3 吡嗪酰胺治疗肺结核的研究

3.1 吡嗪酰胺治疗肺结核的对比研究 吡嗪酰胺治疗肺结核的对比研究包括吡嗪酰胺与不同药物在肺结核治疗中的对比，以及吡嗪酰胺不同治疗方案在肺结核治疗中的对比。吡嗪酰胺对结核杆菌具有较强的杀灭效果，适用于肺结核全程治疗[22]。

Srivastava等[23]研究表明，吡嗪酰胺依然对结核杆菌具有较高的杀菌效果。但是，也有研究发现，可能由于治疗2个月后肺结核病灶酸性环境炎症减轻，吡嗪酰胺仅在抗结核治疗的前2个月具有杀菌作用[24]。吴璇等[25]研究比较吡嗪酰胺及左氧氟沙星在肺结核治疗中的应用效果，发现观察组(左氧氟沙星治疗)的痰菌转阴率为81.18%(70/85)，高于对照组(吡嗪酰胺治疗)的57.14%(48/84)，表明吡嗪酰胺对肺结核的治疗效果不及左氧氟沙星，可能由于研究所选患者为肺结核合并糖尿病患者，用吡嗪酰胺治疗会影响肾脏对尿酸的排泄而对患者病情产生影响。此外，也有部分研究对吡嗪酰胺不同治疗方案在肺结核治疗中的治疗效果进行对比。朱慧等[26]研究比较了吡嗪酰胺每日给药1次与每日给药3次在小鼠体内的药代动力学区别，发现每日给药1次方案的药代动力学参数更好。

目前，吡嗪酰胺治疗肺结核的对比研究较少，临床应从各个方面与其他药物进行对比，明确吡嗪酰胺在抗结核治疗中的价值。

3.2 吡嗪酰胺与其他药物联合治疗肺结核的疗效研究 吡嗪酰胺联合其他药物治疗肺结核相关研究在近年来得到发展，相关联用药物包括乙胺丁醇、利福平、异烟肼、链霉素等[27]。

朱敏等[28]研究发现，对结核杆菌阳性的肺结核初治患者应用吡嗪酰胺联合莫西沙星的超短程化疗方案具有确切的治疗效果，发现此方案可有效促进患者肺部空洞闭合与病灶吸收，加快痰菌转阴，且引起白细胞减少、皮疹、药物性肝损伤等不良反应较少。说明吡嗪酰胺联合莫西沙星对于肺结核初治患者可有效促进治疗效果，且安全性较高。邓彬等[29]的研究发现，联合应用吡嗪酰胺与胸腺肽有利于促进耐多药肺结核患者空洞闭合、病灶吸收以及提升痰菌阴转，对患者中期疗效具有更为理想的改善作用，且不良反应发生较少。但叶璐等[30]研究发现，在左氧氟沙星基础上增加吡嗪酰胺治疗肺结核，虽然可以加速痰菌转阴和病灶吸收，但同时也增加了药物不良反应发生率，安全性受到影响。因此，对于不同药物联合吡嗪酰胺治疗肺结核，还应加强研究，除治疗效果外，还应关注不同抗结核药物联合吡嗪酰胺是否造成不良反应增加，需要在确保治疗效果的同时保证用药的安全性。

3.3 吡嗪酰胺治疗耐药肺结核 耐药是抗结核治疗失败的主要原因之一，耐药的发生可能造成肺结核患者治愈率降低、病死率升高[31]。吡嗪酰胺不仅是重要的抗结核治疗一线药物，同时也是治疗耐多药肺结核的重要药物[32]。高慧等[33]对耐多药肺结核患者治疗方案进行探索，发现增加吡嗪酰胺的联合组治疗总有效率高。在耐药肺结核治疗困境下，吡嗪酰胺不仅对耐药肺结核具有重要的治疗作用，而且与许多已上市或正在研制的新型抗结核药具有较高的协同抗结核菌效果[34-35]。但是，随之也引发了一系列新的问题，即吡嗪酰胺耐药率的增长[36]。吡嗪酰胺耐药患者普遍存在治疗效果难以改善、预后情况不理想的情况，造成抗结核治疗难度增加[37]。吴碧彤等[38]研究发现，对吡嗪酰胺表型耐药与吡嗪酰胺敏感的多耐药肺结核患者应用相同方案治疗，耐吡嗪酰胺的患者治疗效果较差。因此，后续研究应加强对吡嗪酰胺耐药的观察，以指导后续如何防控吡嗪酰胺耐药的发生。

4 安全性

吡嗪酰胺虽然属于一线抗结核药物，治疗效果较好，但同时也可能带来一定的毒副作用。吡嗪酰胺毒副作用包括肝脏损害、关节痛、皮疹、发热等，部分患者还可能出现过敏反应、皮肤反应、胃肠道症状等[39]。

4.1 肝脏损害 肝脏损害是抗结核药物最常见、最严重的毒副作用，其中，吡嗪酰胺的肝毒性较为严重。覃红娟等[40]研究发现，吡嗪酰胺与抗结核药物造成的肝损伤存在联系，必要时需更改治疗方案，以降低肝损伤发生率。在吡嗪酰胺用药治疗期间，医师一般会建议患者定期进行肝功能检查。

吡嗪酰胺可能通过过敏反应、毒性反应、特异质反应、间接肝损害等造成肝脏损害，但具体机制尚不明确。由于吡嗪酰胺化学结构与烟酰胺类似，当吡嗪酰胺在肝脏内蓄积时，可对脱氢酶造成干扰，对脱氢作用产生抑制而阻滞自由基生成，对脂质过氧化进程产生诱导作用，从而导致肝脏损害[41]。

近年来，吡嗪酰胺造成肝脏损害所受关注较多，研究吡嗪酰胺所致肝脏损害相关研究逐渐增多。如田涛等[42]对使用抗结核药物产生肝损伤的肺结核患者应用不同的抗结核方案，结果显示，采用不含有吡嗪酰胺的方案可以明显减少再次肝损伤的发生。此研究结果提示，吡嗪酰胺造成的肝脏损害程度可能高于其他抗结核药物，药物使用期间应及时检查患者肝功能，并视情况为患者使用护肝药配合治疗，但各种护肝药均不能达到完全阻止肝损伤发生的效果，仍应谨慎使用吡嗪酰胺。然而，对于吡嗪酰胺所致肝脏损害机制相关研究较少，关于药物带来的肝脏损害相关机制还需要进行深入研究，以期发现新的预防方式或治疗靶点，改善吡嗪酰胺治疗肺结核患者肝脏损害发生率高的现状。

4.2 其他毒副反应 除肝脏损害之外，吡嗪酰胺应用期间还可能会发生过敏反应，包括皮肤光敏反应、皮疹、发热等。部分患者可能存在对光敏感情况，如长期使用吡嗪酰胺造成过敏反应，可能会造成皮肤呈现为棕红色，甚至转变为古铜色皮肤，但停用后可自行恢复，若患者上述反应较严重，可考虑更换抗结核药物。骨关节疼痛也是吡嗪酰胺主要毒副作用之一，可能诱发痛风、高尿酸血症等病症。由于吡嗪酰胺的代谢产物在体内积聚会造成尿酸排泄障碍，增加肾小管对尿酸的重吸收，使血尿酸水平增高[43]。因此，对于已经存在痛风、高尿酸症的肺结核患者不适宜使用吡嗪酰胺治疗。此外，呕吐、腹泻、恶心、食欲减退等胃肠道反应也是吡嗪酰胺可能会造成的不良反应。刘硕等[44]的研究对2012-2018年期间吡嗪酰胺使用者发生的不良反应进行分析，发现除69.0%(185/268)的患者发生高尿酸血症外，还有17.5%(47/268)的患者发生呕吐、恶心等消化系统不良反应。

在上述结果提示，临床上，对肺结核患者使用吡嗪酰胺前，应首先向患者详细说明可能会出现的不良反应，并告知患者应如何应对，此外，在治疗期间还应积极观察患者各项不良反应发生情况，必要时停药[45]。

5 小结

自吡嗪酰胺的抗结核杆菌效果被发现以来，吡嗪酰胺一直作为一线抗结核药物被用于肺结核治疗。在酸性环境与厌氧环境下，吡嗪酰胺具有独特的抗结核杆菌效果，可杀灭其他药物无法杀灭的酸性状态下的结核杆菌或厌氧状态下的休眠、半休眠菌群。同时，对于耐药肺结核患者或者耐多药肺结核患者，吡嗪酰胺也能带来较理想的治疗效果。此外，吡嗪酰胺可协助多种抗结核药物达到协同抗结核杆菌作用，包括部分新型抗结核治疗药物。由于吡嗪酰胺的广泛应用，现已存在耐吡嗪酰胺菌株增长的趋势，应进一步研究耐药机制，探索合理的化疗方案以降低耐药发生率。同时，吡嗪酰胺治疗肺结核也存在肝损伤反应发生较多的现象，还应进一步深入研究，探讨可行的解决方案。