肠道菌群与精神分裂症相关性的研究进展#

潘忠德 鞠培俊 谢雯 张雪莹△ 朱翠珍

（1. 司法鉴定科学研究院；上海市法医学重点实验室司法部司法鉴定重点实验室；上海市司法鉴定专业技术服务平台 上海 200061；2. 上海市精神卫生中心；上海交通大学医学院；上海市重性精神病重点实验室；上海 201100；3. 安徽医科大学附属心理医院神经症科；合肥市第四人民医院神经症科；安徽省精神卫生防治中心神经症科；安徽 合肥 230022；4. 安徽医科大学附属心理医院科教科；合肥市第四人民医院科教科；安徽省精神卫生防治中心科教科；安徽 合肥 230022）

精神分裂症是一种病因未明的重型精神疾病，人群中发病率约为1%，具有高复发率、高致残性及高自杀率的特征，以思维、情感、认知功能损害及行为的紊乱为主要症状，严重影响患者的社会功能[1]。2016年的流行病学调查显示，中国的精神分裂症患者人数已达800万，已经成为全球首位精神疾病负担大国[2]。目前，精神分裂症的病因尚未阐明，临床疗效欠佳，且缺乏有效措施控制疾病的发展，造成疾病反复发作，多数患者需要终身服药。因此当前迫切需要开展精神分裂症的发病风险研究，及早实施针对病因的干预措施。目前精神分裂症被认为是一种由遗传和环境因素共同作用引起的疾病，遗传因素决定个体的疾病易感性，遗传因素和环境因素的交互作用决定个体是否发病[3,4]。通过肠道微生物与大脑相互交流的细菌-肠-脑轴机制（Brain microbe gut axis，MGB）已经成为目前的研究热点之一。肠道微生物与中枢神经系统密切相关，菌群失衡改变肠粘膜，进而通过神经内分泌、免疫、代谢等途径相互作用，相互影响，形成复杂的网络联系，产生不同的行为表型，从而改变脑功能。现有研究显示，MGB信号传导的机制十分复杂，尚未完全阐明，因此研究肠道菌群在肠-脑轴中的介导机制对精神分裂症病因学的探索至关重要，对精神分裂症的临床治疗具有指导意义。本综述主要阐述肠道菌群的介导机制在精神分裂症中的最新研究进展。

1 肠道菌群和神经发育的相关性

研究显示，人体肠道内寄居着包括细菌、古细菌、真菌和病毒等104个微生物，其中以厚壁菌和拟杆菌为主的细菌占99%[5]。肠道微生物承载的基因比人体多100倍，承载的蛋白质编码基因数超过人类基因组蛋白编码基因的100倍[6]。胎儿暴露于母体的微生物产物中，如次级代谢产物、发酵产物、脂多糖和/或肽聚糖，分娩时母体的微生物可以转移到羊水和胎盘中，加速在胎儿肠道的定植。在大肠杆菌营养缺陷型菌株短暂定植的无菌小鼠分娩期间，母体肠道产生的微生物代谢物可以到达胎儿室，并在产前诱导特定的发育程序。随着新生儿与外界环境的接触增多及饮食变化，肠道内微生物种类和数量随之增加，大约到3岁时，形成相对稳定的类似成人的肠道微生态[7,8]。近年来科学界将目光聚焦于肠道菌群对脑的发育和功能的影响，研究发现，肠道菌群在小鼠的小胶质细胞发育和成熟中发挥核心作用，完整的肠道微生物可调节髓鞘的形成，而无菌小鼠的小胶质细胞发育停滞，并维持在未成熟状态，且与髓鞘形成相关基因Mag、Mbp、Mobp、Mog和Plp1显著上调，前额叶皮质髓鞘增厚，干扰脑的正常发育[9]。研究还提示，影响血脑屏障通透性的关键紧密连接蛋白Occludin 和 Claudin-5 在无菌小鼠中表达减少，使得血脑屏障对大分子的通透性增加，细菌的菌壁等大分子物质，可以穿过胎盘，到达胎儿大脑，通过增加前脑发育和神经发生的关键调节因子Foxg1的表达，诱导额叶皮质神经元的增殖[10-12]。这些研究提示肠道菌群在神经发育中起到至关重要的作用。

2 肠道菌群紊乱与神经精神疾病的研究

MGB是一个复杂的双向传导系统，肠道菌群可以通过神经、内分泌、免疫和肠神经系统等多种途径影响大脑。越来越多的研究表明肠道菌群作为环境因素可能参与多种神经精神疾病的发生，如自闭症、强迫症、焦虑症、抑郁症、帕金森病、癫痫等疾病[13-16]。当肠道微生物稳态被打破，黏膜屏障完整性被破坏，肠道微生物通过不同方式整合肠道屏障功能做出调整，首先，它通过消耗重要资源和生长因子来防止有害细菌的定植。在肠道微生物群区系水平的改变中，病原微生物有机会定植于肠道上皮并释放毒素，参与局部免疫并介导炎症的发生，由补体启动的免疫反应被激活，一些肠道衍生信号分子进入脑中，向星型胶质细胞和小胶质细胞发出信号,引发次级炎症免疫反应[17]。其次，基础实验发现，在结肠炎模型小鼠中，添加含有乳酸杆菌或双歧杆菌等益生菌可调整肠道跨膜蛋白Claudin 3的表达，这些跨膜蛋白可以直接增加肠道上皮连接的紧密性和粘液的产生，从而改善肠道屏障的完整性[18]。肠道微生物的产物短链脂肪酸和胰高血糖素样肽-2等能够增强屏障成分的增殖和功能性营养因子的产生。当肠道粘膜免疫细胞与细菌及其代谢物（如脂多糖）和外源性肽的过度接触可引起强烈的免疫反应和炎性细胞因子的释放，甚至一些神经活性代谢物移位后可直接影响中枢神经系统。

最近针对自闭症谱系障碍的研究发现，患儿肠道粪便或胃肠道活检样本厚壁菌水平升高，拟杆菌水平降低，真菌生物多样性降低，酵母菌和曲霉丰度与健康儿童存在差异，且肠道微生物的免疫调节可能是介导自闭症的关键，而小胶质细胞、星形胶质细胞和外周免疫细胞可能在其中发挥重要作用，激活了多种信号通路[19]。针对抑郁症的研究发现，类杆菌、副杆菌和大肠杆菌都能表达人体主要的抑制性神经递质（γ-氨基丁酸）的产生途径, 类杆菌的相对丰度水平与抑郁症相关的脑信号呈负相关[20]。研究还发现，癫痫发作的易感性可以通过粪便微生物移植转移给无菌小鼠，难治性癫痫的替代疗法—生酮饮食会影响患者肠道菌群的组成和功能成分[21]。以上研究都揭示，肠道菌群紊乱可能介导了与神经精神疾病发生和发展。

3 肠道菌群异常与精神分裂症的进展

基础研究发现，精神分裂症模型小鼠粪便微生物β多样性与对照组存在差异性[22]，肠道菌群代谢可以产生多种与精神分裂症发病机制相关的神经递质，如乳杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸，念珠菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌产生5-羟色胺，芽孢杆菌和沙雷氏菌产生多巴胺。Yang Shen等的临床研究揭示，精神分裂症患者粪便及血液中特异性微生物群较对照组具有更高的α和β多样性，在门的水平上，变形菌的丰度显著增加，在属的水平上，琥珀弧菌、巨球菌、梭状芽孢杆菌、克雷伯氏菌和甲烷短杆菌相对丰都显著升高[23,24]；而布氏杆菌、粪球菌、玫瑰球菌的相对丰度降低。研究还发现，首发精神病患者粪便中乳杆菌科、盐硫杆菌科、布鲁氏菌科和小球菌科的相对比例增加，而细脉菌科比例相对降低，且乳酸菌群数量和精神病性症状的严重程度呈正相关[25]。含有乳酸菌和双歧杆菌的益生菌和维生素联合用于精神分裂症患者可以显著改善其临床症状[26]，而使用抗生素可改变肠道菌群区系，增强抗精神病药物作用[12]，进一步研究发现，慢性重型精神分裂症患者尸脑标本的基因分型和多态性检测中显示，编码细胞周期D1和D2的基因表达增加，而编码抑制细胞周期的Kip基因表达减少，胶质祖细胞倾向于保持增殖，OLIG2和ERBB4之间的相互作用以及OLIG2和CNP之间的相互作用都会增加患疾病风险[27]。以上研究均提示肠道菌群的异常与精神分裂症的发生和发展有着密切的联系。

4 精神分裂症肠道菌群研究方法和特异性调节研究进展

随着精神分裂症在肠道菌群领域的研究愈加深入，利用肠道微生物改善精神分裂症患者病情获得更多期待。目前，在肠道菌群相关研究中，16SrRNA测序具有高度的保守性和特异性，已成为应用最广泛的病原菌检测方法。但是16SrRNA的分类精度有限，一般情况下能精确分类到属（Genus）水平。近年来肠道菌群宏基因组学技术渐渐兴起，为更复杂菌群精细分析和功能预测提供可能。宏基因组测序所得信息包括微生物整个遗传物质的总和，无须分离和培养微生物，直接提取样本的全部遗传信息，构建宏基因组文库或根据rDNA数据库设计引物，发现不可或难培养的微生物，全面分析微生物的种群结构、功能活性，并且允许在发育过程中详细跟踪特定细菌菌株对个体的定植[28,29]。Xu等人首次使用鸟枪法对精神分裂症患者的肠道菌群进行研究，他们发现谷氨酸合成酶在精神分裂症患者中更加活跃，且高谷氨酸合成酶活性与肠道IgA水平相关的肠道微生物群分类的改变有关[30]。最近一项基于171个样本的全宏基因组关联研究发现，在总共360个宏基因组操作分类单元（Molecular taxon，MOTU）中，83个MOTU在未用药患者和对照组患者之间的相对丰度存在显著差异，并且证实与色氨酸代谢相关的MGB参与精神分裂症的发病机制[29,31]。

随着这些先进的肠道菌群检测技术的发展，科学家们联合“丰度原则”的策略来分析各种肠道微生物的DNA数据，更多肠道微生物的发现以及各个菌落区系之间关系的厘清，人体肠道微生物地图的全景被描绘，这将显著提升人们对疾病的理解，为未来科学家通过特异性的增加或删除某些细菌的精准方式来治疗疾病提供了可能。科学家们尝试了很多的方法去调整和改善肠道菌群，例如，饮食和药物干预等。但因基因背景、饮食方式及饮食的构成等多种复杂因素的作用，人们很难创建出精准的饮食策略，并能清晰阐明其对宿主微生物影响的因果关系。迄今为止，补充益生菌、益生元和粪便微生物移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）干预研究显示积极结果，例如可以调节神经营养因子、恢复肠道通透性和改变微生物组成等[32]，但支持其改善患者临床症状的研究尚有限，Ryo Okubo等人的实验证明服用4周的短双歧杆菌A1可以降低精神分裂症患者的PANSS评分[33,34]。FMT是一种安全的途径，未曾有严重不良反应的报道，可以完全重组受者的微生物群落，提高益生菌功效，已经被确定为治疗难辨梭状芽胞杆菌感染的标准方法之一[35]，但目前在精神分裂症患者中进行FMT治疗的研究尚少。因此，将肠道菌群应用到精神分裂症的临床中未来尚需要更多的研究验证。就相对丰度而言，人类要到成年后才能形成保持相对稳定比例的成熟的特征性分类群，肠道细菌物种自然组合的形成受两个主要因素影响，一个是外源宿主的饮食成分（例如植物聚糖），另一个是内源的宿主分泌物（例如相关的聚糖），通过对输送到肠道的植物聚糖（膳食纤维）的干预去调节成年人类肠道菌群的疗法将具有广阔的应用前景[36]。

5 总结

更深入的了解肠道微生物群，解析不同种类细菌之间的相互作用，根据不同疾病开发出多种个性化疗法，可能会为解决精神分裂症这一世界性难题提供新的探索方向。理想情况下，我们将能够在肠道系统中添加或删除特定的细菌，或是将噬菌体改造成特定的抗菌药物，改善肠道菌群的生存环境，对于对抗细菌感染及免疫状态特异性调整，特别是在抗生素耐药性问题日益严峻、免疫、神经精神类疾病的治疗上提供潜在的靶点，让更多的患者受益[30]。