肿瘤转移的“拦路虎”——失巢凋亡的作用机制和调控因子

汪芮萱，杨林，魏立彬

(中国药科大学，江苏 南京 210009)

1 介绍

肿瘤的转移是导致癌症死亡率升高的主要原因[1,2]，因此深入研究转移的机制对于开发更有效的肿瘤治疗剂至关重要。转移的完成与一系列复杂的动态过程密切相关：局部浸润，从原发部位解离，血管浸润，进入循环系统以及在远处靶器官增殖形成转移灶。这整个过程的顺利完成离不开肿瘤细胞内各种复杂的信号转导通路的参与，通过产生遗传学和/或表观遗传学的改变，从而实现进一步的存活和增殖[3]。转移的发生与患者预后不良，晚期复发以及死亡率升高都密切相关[4]，因此，对于转移更细致深入的了解，有助于未来探索与改进相关的治疗方法。当细胞从细胞外基质(ECM)脱离时，由于营养缺乏、机械损伤、免疫反应等原因往往会触发一种特殊的凋亡反应，这种凋亡被称为“失巢凋亡”。本文对于肿瘤转移过程中失巢凋亡的分子机制以及失巢凋亡抗性的产生的机制和相关靶点进行综述。

2 失巢凋亡的分子机制

失巢凋亡作为细胞凋亡的一种，是由内源性(线粒体)途径和外源性(死亡受体)途径共同调节的[5]。

内源性途径：当细胞脱离ECM后，由于DNA损伤或者缺氧等反应的发生形成凋亡信号，启动内源途径，以维持细胞的完整性和体内内环境的稳态[6,7]。首先，凋亡蛋白Bax和Bak易位到线粒体外膜(Outer mitochondrial membrane，OMM)并在OMM形成寡聚物，使得线粒体的膜电位下降，通透性增强形成一个孔道[8]，线粒体蛋白(如细胞色素C)可以通过该孔道释放到线粒体外[9-12]。……