5hmC在癌症早期诊断中的应用

申嘉澍，李麟宛，董天雨

(1.北京大学公共卫生学院，北京 100000；2.北京大学城市与环境学院，北京 100000； 3.北京大学生命科学学院，北京 100000)

0 引言

随着遗传学研究的不断深入，科学家们发现了越来越多的肿瘤标志物，并尝试通过表观遗传学来研究癌症早期诊断[1,2]。5-羟基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5hmC)是哺乳动物DNA胞嘧啶碱基修饰，大部分位于DNA的转座子上，转座子的重复序列可损害基因组的功能和稳定性，当转座子的5hmC修饰减少时，转座子活性在细胞中被激活，易进而损伤DNA，诱发癌症[3,4]。近年来，随着高精确的质谱分析技术不断发展，对5hmC的检测技术不断进步，5hmC作为DNA修饰越来越受到重视。本文系统回顾了癌症早期诊断时5hmC作为肿瘤标志物的理论依据，总结了现有5hmC检测技术的特点及其局限性，并讨论了5hmC未来在癌症早期诊断方面的发展趋势。

1 新兴肿瘤标志物——5hmC

1.1 5hmC的生物学合成

早在1972年，5hmC就已经在成年大鼠、小鼠以及青蛙脑组织中发现，但当时并没有引起足够的重视，被认为是样品中氧化反应引起的DNA异常，因而未引起重视。直到2009年，先后两个研究发现5hmC在小鼠浦肯野细胞及小脑颗粒细胞中存在，从而引起学者的广泛关注DNA羟甲基化，即胞嘧啶向5hmC的转化。由5-胞嘧啶合成5-羟甲基胞嘧啶的关键分子是TET家族蛋白。哺乳动物DNA胞嘧啶复制后通过DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMT) 的作用，利用腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)作为甲基供体，在胞嘧啶碱基5位上添加甲基，从而形成5甲基胞嘧啶。而活性DNA脱甲基化途径可通过TET酶(TET1、2和3)的活性来介导。TET酶是依赖Fe(II)和α-酮戊二酸(α-KG)的双加氧酶家族[5]。……