SIRT1/FOXO3a/p27信号通路在白藜芦醇抑制肺动脉平滑肌细胞增殖中的作用

柯蕊，和平，吴媛媛，张永红，张伟，刘原

西安交通大学第二附属医院，西安710004

肺动脉高压（PH）是一类常见肺血管疾病，表现为静息状态下肺动脉压力升高，同时合并不同程度右心功能衰竭。PH在全球发病率为1%，在年龄超过65岁的人群中可达10%，严重危害人类健康［1］。目前临床上治疗PH的靶向药物不良反应多、治疗费用昂贵，导致患者治疗依从性降低，给PH的治疗带来挑战。白藜芦醇（RES）是一种植物来源的多酚化合物和植物雌激素，在防治肿瘤及血管增殖性疾病中具有重要研究价值［2-3］。在PH的研究中也发现，RES可抑制肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖，降低动物模型的肺动脉压力并逆转肺血管重塑，提示RES可能成为PH治疗的潜在药物［4-5］。RES是沉默信息调节因子2相关酶1（SIRT1）的天然激活剂［6］。SIRT1是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的去乙酰化酶，能够去乙酰化组蛋白和多种转录因子，参与DNA损伤修复、氧化应激及细胞衰老、凋亡和增殖等过程的调控［7］。研究发现，SIRT1可上调叉头蛋白O3a（FOXO3a）表达，并通过促进FOXO3a乙酰化增强其转录活性［8-9］。而FOXO3a可促进细胞周期抑制蛋白如p27的表达，使细胞周期阻滞在G0/G1期，从而抑制多种肿瘤细胞增殖［10-11］。然而，RES是否能激活SIRT1/FOXO3a/p27信号通路发挥抑制PASMC增殖的作用，目前尚未见报道。5-羟色胺（5-HT）是一种重要的促细胞有丝分裂原，我们前期研究已发现1 μmol/L 5-HT可明显刺激PASMC增殖［12］。2020年3月—8月，我们通过1 μmol/L 5-HT刺激原代PASMC增殖，探讨RES是否可通过激活SIRT1/FOXO3a/p27信号通路发挥抑制PASMC增殖的作用，以期为防治肺血管重塑及PH提供新靶点。

1 材料与方法

1.1 主要材料 SD大鼠由西安交通大学医学部实验动物中心提供；……