2 型糖尿病患者红细胞分布宽度与血糖控制及微血管并发症的关系研究

张思琦，潘李萌，钟兴，张德园，潘天荣(通讯作者*)

(1.安徽医科大学第二附属医院，安徽 合肥；2.华中科技大学同济医学院，湖北 武汉)

0 引言

糖尿病(diabetes mellitus，DM) 作为内分泌系统最常见的慢性代谢性疾病，估计全世界约有3.47 亿成年人患病，且发病率仍呈上升趋势[1]，长期糖脂等代谢紊乱会导致多器官系统慢性病变，最显著为其慢性微血管并发症，包括糖尿病性周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)、糖尿病性肾病(Diabetic nephropathy，DN)、糖尿病视网膜病变，若能早期发现并及早给予干预治疗，可延缓病变进展。红细胞分布宽度(Red blood cell distribution width，RDW)是反应红细胞体积变异性的指标，通过红细胞体积分布的标准差除以平均红细胞体积(Mean red blood cell volume，MCV) 乘以100 计算所得，与体内氧化应激有关[2]，最初是用来辅助鉴别贫血原因[3]，近些年研究发现RDW 可以评估多种疾病的严重程度及预后，如急性心肌梗死[4]、心房颤动[5]、中风[6]等心脑血管疾病，对于临床疾病的诊断和治疗有指导意义。现有的研究试图研究RDW 与2 型糖尿病的关系，但结果并不一致，一项包括15343 名非糖尿病受试者的横断面研究发现RDW 与糖化血红蛋白(HbA1c) 呈正相关，并且可独立预测HbA1c[7]，另外一项对糖尿病患者HbA1c 与红细胞参数之间关系的研究显示RDW 与HbA1c之间呈显著负相关[8]。另外RDW 值增高与糖尿病微血管及大血管发生率增加有关[9]。RDW 与2 型糖尿病的关系尚未得到很好的研究，本研究计划评估2 型糖尿病患者的RDW，探讨RDW 与糖尿病患者血糖控制及微血管并发症的相关性，为糖尿病患者预测血糖控制不良风险及早期发现靶器官损害提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017 年5 月至2018 年10 月于安徽医科大学第二附属医院内分泌科住院治疗的2 型糖尿病患者489 例进行回顾性分析，年龄在14-85 岁之间，糖尿病病程至少1 年，并且所有患者基线资料完善。

表1 一般资料和临床资料与RDW

1.2 纳入及排除标准

所有入选患者均符合1999 年WHO2 型糖尿病诊断标准，基线资料完善。排除标准：①严重的心脏、肝脏、胰腺、肾脏疾病或血液系统疾病；②感染、肿瘤、免疫性疾病；③近期糖尿病急性并发症(如酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸性酸中毒等)；④3 个月内使用过类固醇激素。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料

收集患者姓名、性别、年龄、2 型糖尿病病程、身高、体重，体质指数(BMI)为体重(kg)除以身高(m)的平方。坐着休息5 分钟后测左上臂血压，记为收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，高血压定义为收缩压≥140mmHg 和/或舒张压≥90mmHg，或有高血压病史或正在使用降压药。

1.3.2 实验室测量

所有患者均禁食12 小时，于次日清晨抽取空腹静脉血，随后吃100g 馒头后2 小时抽取餐后静脉血。空腹血样测HbA1c、空腹血糖(FBG)、TC、TG、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及全血细胞计数、餐后2 小时血糖(2hPG)。高脂血症定义为总胆固醇(TC) ≥5.7mmol/L、甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.37，或有高脂血症史，或正在使用降脂药。所有化验标本为医院化验室质控。依据患者有无肢体或躯干的疼痛、麻木或感觉异常，联合应用震动觉和压力觉，有典型症状者可诊断，无症状者采用震动感觉阈值(VPT)及压力觉评估病人周围神经病变(DPN)， VPT ≥25 V 或无法感觉到10g 尼龙丝表示存在周围神经病变[10]；眼底照相或眼底荧光血管造影示眼底血管有渗出、出血等糖尿病性视网膜改变者诊断为糖尿病视网膜病变；尿微量白蛋白肌酐比值(尿A/C)(≥30mg/g)评估糖尿病肾病[11]。

1.4 统计学处理

应用SPSS 16.0 统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数± 标准差(±s) 或中位数( 四分位数间距) 表示，计数资料采用频数和百分比表示；两组间计量资料的比较采用独立样本t检验，多组间计量资料的比较采用方差分析(ANOVA)；计数资料比较采用卡方检验；糖尿病血糖控制不良危险因素分析采用多因素 Logistic 回归分析，采用未调整模型及多变量调整模型计算比值比(OR) 和95%置信区间(CI)；利用受试者工作曲线(ROC curve)及Youden 指数计算RDW 预测血糖控制状况的临界值；RDW 与微血管并发症各指标相关性分析采用 Spearman 相关性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 按RDW 分层分析临床和生化指标

根据四分位数间距将RDW 分为四等分，其范围如表1所示。比较四组间一般资料和实验室数据，四组间存在显著的性别差异，平均年龄随RDW 四分位数增加而增加，与低RDW 四分位数组相比，高RDW 组空腹血糖及HbA1c 水平较低，四组间存在显著差异，2hPG 也呈下降趋势，但四组间差异无统计学意义。RDW 越高，Hb 越低，四组间高血压、高脂血症患病率差异无统计学意义，组间TG、TC、LDL-C、WBC 计数、RBC 计数、中性粒细胞、淋巴细胞差异均无统计学意义。RDW 四分位数间糖尿病微血管并发症患病率随着RDW 的增加呈现上升趋势，但随着RDW 的增加，糖尿病神经病变及糖尿病肾病差异无统计学意义，四组间糖尿病视网膜病变患病率呈上升趋势，四组间差异有统计学意义。

2.2 血糖控制状态相关危险因素

根据HbA1c 水平将受试者分为血糖控制佳(HbA1c ≤7%)、血糖控制欠佳(HbA1c＞7%)，两组间年龄、性别、BMI、糖尿病病程差异无统计学意义，平均RDW 分别为13.50%±1.15%和13.03%±0.93%(P＜0.001)，血 糖 控 制 欠 佳 组RDW 水 平偏低。血糖控制欠佳组FBG 及2hPG 水平均较高(P值均＜0.001)。高TG、高TC 及高脂血症等脂代谢异常也与血糖控制欠佳有关。红细胞计数、白细胞计数、淋巴细胞和中性粒细胞与血糖控制欠佳呈正相关。

表2 血糖控制状态相关危险因素分析

2.3 RDW 与血糖控制状况的关系评估

以RDW 为因变量，如表3 所示，单变量logistic 回归分析HbA1c，以第I 组为参考，第Ⅳ组的OR(95%CI) 为0.8(0.7-0.9)，显示RDW 与血糖控制状况存在显著的相关性，模型1为调整了年龄、性别因素后OR(95%CI) 为0.8(0.7-0.9)；经年龄、性别、病程、BMI、高血压、高脂血症调整(OR[95%CI]：0.8[0.7-1.0]) 后，相关性未有减弱；进一步调整WBC 计数、RBC 计数后(OR[95%CI]：0.9[0.7-1.0])，相关性稍有减低，但仍显著相关。

表3 logistic 回归模型评估RDW 与血糖控制不良风险之间的关系

2.4 RDW 对糖尿病患者血糖控制情况的ROC 曲线评价

如 图1 所 示，ROC 曲 线 下 面 积(AUC) 为0.652(95%CI：0.596-0.708)，P＜0.001，有显著的诊断效率。计算Youden 指数(Sen+Spe-1)，根据Youden 指数最大的切点0.221 为最佳临界点，确定RDW 的最佳临界值为12.65，该切点处诊断的敏感度为84.3%，特异性为37.8%。

图1 评价RDW 对糖尿病患者血糖控制情况诊断价值的ROC 曲线

2.5 RDW 与糖尿病微血管病变相关性分析

如表4 所示，RDW 与糖尿病微血管病变，包括神经病变、视网膜病变及肾病间无明显相关性。

表4 RDW 与糖尿病微血管病变相关性分析

3 讨论

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，血糖控制水平可显著影响患者并发症情况，糖尿病患者自我血糖监测的方法有很多，但临床医生如何评估患者血糖控制不良风险？RDW 是常规全血细胞检测的一项指标，近些年发现其可用于指示多种临床疾病及预后，例如心梗患者死亡风险增加[4]、房颤及中风的发生率增多及房颤的不良预后指标[5,6]。Suryavanshi 等人[8]的研究结果证明RDW 与HbA1c 呈显着负相关，我们的研究也发现高RDW 的2 型糖尿病患者血糖控制较好，血糖控制不良风险小，在对多种混杂因素进行调整后这种关系依然存在。Yaqi 等人的研究也证明了相同的结果[12]，这与Abdul 等人[13]最近的研究结果相反，一个重要的区别是后者的研究是基于单中心的研究，并未纳入血脂、血压等可能相关指标；并且其样本量仅119 人。

RDW 是反映红细胞变异性的指标，最初是用来辅助诊断贫血的，RDW 的增加反映体内红细胞稳态的失调，最容易想到的导致这种可能性发生的原因是红细胞生成增加或者各种原因导致的贫血，红细胞生成增加很显然不太可能；另外血红蛋白降低也似乎不太可能，因为本研究中按血糖控制状态分组的受试者中Hb 水平相似(P=0.060)。RDW 的增加与炎症也有关系，RDW 已被证实与高敏C 反应蛋白(hsCRP)和血沉(ESR)显著相关[14]，而许多流行病学研究表明，炎症标志物与糖尿病之间存在关联，WBC 计数便是其中之一[15]，本研究遂以WBC 计数作为炎症标志物。研究表明，WBC 计数在血糖水平控制欠佳组较高(P=0.012)，但在RDW 四分位数间无明显差异(P=0.259)，且多变量调整时，WBC 计数调整后并未明显改变结果，因此炎症不能解释RDW 与血糖控制不佳风险之间的关系。有研究发现，高血糖状态会损害红细胞的变性能力及缩短红细胞的寿命，导致红细胞量的可变性并增加RDW[16,17]。而红细胞破坏增多又会影响红细胞暴露于高血糖的时间，使HbA1c 浓度降低[18]，Virtue 等人[19]的研究也表明与高血糖相关的红细胞存活率下降会使HbA1c 百分比低估高血糖的真实程度。另外，我们的研究也发现RDW 四分位数高的组FBG、2hPG 值低，于是我们推测慢性高血糖状态可能会改变红细胞机械特性，缩短细胞寿命的同时产生形态大小较稳定的细胞。这似乎可以解释RDW 水平较高的受试者血糖控制不良风险小，Engström 等人[20]的研究也证明了相同的趋势，他们发现高RDW 与糖尿病的发生率减低有关。通过ROC 曲线及Youden 指数计算RDW 的最佳临界值为12.65，即可以认为，RDW 大于12.65 者血糖控制不佳风险低，反之则偏高。

据报道，RDW 与多数心血管疾病有关，如上述心梗、房颤，以及心力衰竭[21,22]等，而炎症及氧化应激是高血压、心血管疾病及糖尿病等慢性疾病的共同特征[23]，于是我们推测RDW 与糖尿病血管并发症也有一定关系，Arif 等人[24]的研究印证了这一猜想，证明了RDW 水平与糖尿病大血管及微血管病变均有明显相关性，另一项包含809 位2 型糖尿病的回顾性研究表明RDW 与糖尿病肾病的发生及预后有相关性，然而我们的试验并未发现RDW 与糖尿病微血管病变有相关性，Magri 等人[25]也并未发现RDW 与糖尿病神经病变有相关性，Malandrino 等人[9]的研究也未发现RDW 与视网膜病变相关。研究结果之间存在差异可能与种族差异、样本量、实验设计等因素相关。这或许就很难得出RDW 与糖尿病微血管并发症的明确关系，有待于更大样本量的进一步研究。

综上所述，RDW 作为一种廉价且在基层医院便可完成的简易血液学指标，可预测患者血糖控制不良风险，但本研究并未发现其与糖尿病微血管并发症的相关性，具体机制还需进一步研究阐明。