中药治疗特发性肺纤维化的研究进展

丘圆圆，王昌明

（1.桂林医学院 临床医学院，广西 桂林 541000；2.桂林医学院附属桂林市人民医院，广西 桂林 541000）

0 引言

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis IPF) 是一种进行性的、致命的、不可治愈的慢性疾病；IPF以肺泡上皮细胞损伤激活、上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transitionEMT）以及成纤维细胞过度增殖为主要病理特征，以逐渐加重的呼吸困难为主要临床表现，以呼吸衰竭为终末表现。目前应用于临床治疗肺纤维化的药物有吡非尼酮和尼达尼布，治疗效果欠佳，因此，寻找新的治疗药物迫在眉睫。中药作为天然植物，以其毒副作用低，药物依赖性小等优点，越来越广泛地应用于各种致病的治疗。近年来，随着体内外实验、临床试验等试验结果证实，中药可以从IPF发病机制的各个角度来减轻肺纤维化程度，本综述就中药中的生物碱类化合物、萜类化合物及黄酮类化合物在IPF中的作用进行阐述。

1 生物碱类化合物与IPF

生物碱类化合物是存在于自然界中的一类含氮的碱性有机物[1]。生物碱主要存在于植物中，尤其存在于开花植物的特定科系中，目前已经发现了3000多种不同的生物碱[2]。生物碱具有多种药理活性，其中包括抗炎[3]、免疫调节[4]、抗癌[5]等。目前关于生物碱在肺纤维化疾病中的应用是近年来的研究热点。

1.1 氧化苦参碱与IPF

氧化苦参碱(Oxymatrine）为苦参和苦豆子的主要有效单体成分，具有四环喹嗪啶类结构, 属弱碱性生物碱[6]。近年来，氧化苦参碱在纤维化疾病中也颇多研究。Zhao Hong-Wei等[7]研究发现氧化苦参碱可以有效减轻CCl4诱导的肝纤维化。Chen Chen等[8]研究发现氧化苦参碱可能通过下调NF-κB表达来抑制肾脏纤维化。一项研究[9]发现，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，氧化苦参碱通过降低了TGF-β、p-Smad2和p-Smad3的表达水平，从而改善肺纤维化。Chen Xiaohong等[10]研究发现氧化苦参碱的给药抑制了鼠肺成纤维细胞的增殖，使细胞停滞在G0/ G1期，并降低了细胞周期调节蛋白cyclin D1的表达，同时，氧化苦参碱以剂量依赖的方式抑制成纤维细胞中胶原蛋白的稳态产生以及α1（I）前胶原和α2（I）前胶原的表达。这些结果表明，氧化苦参碱可以减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。由此可见，氧化苦参碱在治疗IPF具有光明的前景。

1.2 甲基莲心碱与IPF

甲基莲心碱（Neferine）是从睡莲属植物的种子胚芽中提取分离的一种双苄基异喹啉类生物碱[11]。近年来，关于甲基莲心碱在纤维化疾病中作用有大量的文献报道。Chen Mo-Si等[12]研究表明甲基莲心碱通过下调TGF-β1表达水平减轻CCl4诱导小鼠的肝纤维化程度，并调节ALT / AST水平，改善肝功能。Niu Chang-He等[13]研究发现甲基莲心碱通过调节Th1 / Th2平衡、抗炎、抑制SP-D表达来预防胺碘酮引起的肺纤维化。Zhao Libo等[14]研究发现甲基莲心碱可通过抑制博来霉素诱导小鼠模型NF-κB和TGF-β1的增加水平，同时可逆转SOD活性的降低以及MDA和MPO活性的提高，从而减轻肺纤维化。甲基莲心碱减轻博来霉素诱导的肺纤维化的机制可能与其抗发炎，抗氧化，抑制NF-κB和TGF-β1表达有关，因此，甲基莲心碱有希望成为治疗IPF的候选者。

2 萜类化合物与IPF

萜类化合物在自然界中广泛存在，其种类繁多，根据分子结构的不同，主要分为单萜化合物、倍半萜化合物、二萜化合物、三萜化合物多萜化合物五大类[15]。近年来，萜类化合物中紫杉醇、丹参酮IIA的相关药理作用引起越来越多学者关注。

2.1 紫杉醇与IPF

紫杉醇（paclitaxel）为一种天然的二萜类化合物，分子式为C47H51NO14，最初是从美国西部的红豆杉树皮提取得到[16]。由于紫杉醇可以诱导细胞有丝分裂停滞，具有细胞毒性，因此广泛应用于治疗癌症[17]。近年来，紫杉醇在IPF的研究得到广泛关注。一项研究[18]发现，在博来霉素诱导的大鼠模型中，使用紫杉醇治疗后，大鼠模型中I型和III型胶原沉积减少，TGF-β1的表达水平下调，改善了大鼠肺纤维化，提高肺纤维化大鼠的存活率。Wang Congjie等[19]研究发现低剂量紫杉醇在体外可逆转A549细胞和肺泡上皮细胞EMT表型，而低剂量紫杉醇在体内可通过上调miR-140的表达，抑制TGF-β1/ Smad3信号通路，同时上调E-钙粘蛋白表达，下调波形蛋白表达，从而改善博莱霉素诱导的大鼠模型中的肺纤维。因此，紫杉醇在IPF中的临床应用中将会有很好的发展前景。

2.2 丹参酮IIA与IPF

丹参酮IIA（Tanshinone IIA）是丹参的活性成分中的一种，是二萜类化合物[20]。近年来也有很多关于丹参酮IIA在肺纤维化疾病研究报道。Wang Dong-Tao等[21]研究发现丹参酮IIA可通过抑制TGF-β/ Smad和NF-κB信号通路的激活改善慢性肾脏疾病模型小鼠的肾脏纤维化和炎症，使小鼠的肾功能得到改善。Tang Haiying等[22]使用10μM丹参酮IIA在体外预处理肺泡上皮细胞可抑制TGF-β信号转导及触发的EMT，减少Ⅰ型胶原的产生；在体内丹参酮IIA（15mg/kg）可降低博来霉素诱导的大鼠模型中TGF-β、磷酸化Smad2和Smad3的表达水平，减轻肺纤维化程度。一项研究[23]发现丹参酮IIA在矽肺病模型组大鼠中可有效抑制TGF-β1诱导Smads磷酸化，尤其是细胞核中Smad3的持续磷酸化，并上调了矽肺成纤维细胞中Smad7的表达，从而导致ECM沉积减少，同时还下调I型胶原蛋白，II型胶原蛋白和α-SMA的表达水平，从而改善矽肺纤维化程度。An Lin等[24]发现丹参酮IIA可通过调节Nrf2减少博莱霉素小鼠模型细胞外基质的沉积，同时通过其抗氧化药理作用激活Nrf2 / GSH信号通路来抑制肌成纤维细胞增殖中的谷氨酰胺分解，达到抑制肺纤维化的作用，综上，丹参酮IIA对IPF的治疗存在一定程度的潜力。

3 黄酮类化合物与IPF

黄酮类化合物是植物中最大的一类多酚类化合物，具有二苯基丙烷的共同结构，由两个芳香环通过三个碳连接而成，在食用植物和药用植物中含量丰富[25]。黄酮类化合物已被证明有多种药理作用，包括强抗氧化剂[26]、抗癌[27]、抗炎[28]。目前的研究已经发现的黄酮类化合物已有5000多种，其中黄芩素、 槲皮素等在IPF中的潜在作用也得到研究者的证实。

3.1 黄芩素与IPF

黄芩素(Baicalein)分 子 式为C15H10O5， 主要从黄芩中提取得到，是黄芩的主要活性成分之一。近年来，大量文献报道黄芩素具有抗纤维化作用。Wang Wei等[29]研究发现黄芩素可通过抑制PI3k / Akt信号通路诱导肌成纤维细胞凋亡改善肾间质纤维化。另外一项研究[30]发现，在自发性高血压心肌纤维化大鼠模型中，使用黄芩素治疗后，大鼠的血浆BNP水平、心脏/体重比值及室间隔厚度降低，左心室心肌胶原体积分数、I型前胶原蛋白、III型前胶原蛋白表达水平下调，大鼠的心功能得到改善。Liu Wei等[31]研究发现在博来霉素诱导小鼠模型中，使用黄芩素治疗后，小鼠细胞中的I型胶原蛋白的合成受阻，成纤维细胞减少，小鼠肺纤维化程度减轻。Gao Yan等[32]研究发现黄芩素通过抑制miR-21的表达水平和抑制TGF-β/ Smad信号通路使博来霉素模型小鼠肺部脯氨酸含量和α-SMA水平减低，肺指数增加， 小鼠肺泡炎和肺纤维化程度明显减轻。综上，黄芩素可能是治疗IPF的潜在药物。

3.2 槲皮素与IPF

槲皮素（Quercetin）是广泛分布于植物界中的黄酮类化合物，存在于蔬菜、水果和中草药中[33]。近年来，槲皮素在抗肺纤维化的药理作用有大量的文献报道。Veith C,Drent M等[34]发现槲皮素通过增加Nrf2活性来增强抗氧化效应来消除博来霉素诱导的人正常肺上皮细胞产生ROS，同时，槲皮素可通过抗氧化的药理作用来减轻IPF患者的全身炎症反应。Hohmann Miriam S等[35]证实槲皮素增加了衰老的IPF成纤维细胞对FasL和trail诱导的凋亡的敏感性,并在老年小鼠实验性纤维化模型中抑制肺纤维化的进展。Park Hee K等[36]研究发现槲皮素通过其抗氧化活性来减少百草枯造模肺中成纤维细胞分布和胶原蛋白沉积。Han Weihong 等[37]研究发现槲皮素通过抑制b-catenin信号通路来阻止α-防御素-1和α-防御素2诱导肺成纤维细胞增殖和胶原合成。以上研究表明槲皮素在未来治疗IPF中将会扮演着重要角色。

4 展望

近年来，中药作为天然产物一直在癌症和其他疾病的预防和治疗中发挥着关键作用，本综述概述了近年来关于中药治疗肺纤维化疾病的相关研究，以及中药对于肺纤维化疾病具有潜在的益处，其机制可能涉及在抗氧化、抗炎、抗增殖、抑制TGF-β1/ Smads等相关信号有关，但是中药治疗IPF具体分子机制，还需要进行更多的试验研究。总而言之，在未来IPF治疗的发展过程中，中药必定扮演着不可或缺的角色。