类风湿性关节炎合并静脉血栓栓塞症的研究进展

赵宇航，李鸿斌

（内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特010000）

1 发病率和死亡率

在西方国家，类风湿性关节炎影响0.5-1.0%的成年人，在中年女性和老年人中最为典型。活动性类风湿关节炎会导致关节损伤、残疾、生活质量下降以及心血管疾病和其他共病。其中类风湿关节炎患者发生心血管疾病风险较高，且心血管疾病是导致患者死亡的重要原因[1]。

PTE和DVT的发病率较高，病死率亦高，已经构成了世界性的重要医疗保健问题。欧美国家DVT和PTE的年发病率分别约为1.0‰和0.5‰[2]。美国VTE的年新发病例数超过60万，其中PTE患者23.7万，DVT患者37.6万，因VTE死亡的病例数超过29万[1]。欧盟国家VTE的年新发病例数超过150万，其中PTE患者43.5万，DVT患者68.4万，因VTE死亡的病例数超过54万[3-4]。未经治疗的PTE的病死率为25%-30%[5]。PTE和DVT已经构成了世界性的重要医疗保健问题。目前已确定的静脉血栓栓塞症的危险因素包括高龄、制动、手术、口服避孕药和合并其他疾病，如恶性肿瘤，缺血性心脏病、慢性阻塞性肺疾病和住院感染等[6]。多项研究表明，类风湿性关节炎（RA）患者发生VTE的风险增加[7-15]。

2 可能机制

到目前为止，尚无研究表明 RA 是VTE发病的明确危险因素，及发病机制。Virchow 在1856年提出静脉血栓栓塞的发生有三大危险因素：血液高凝状态、血管内皮损伤、静脉血流淤滞。RA 作为一类自身免疫性疾病，不仅具有慢性炎症性的特征，同时也会导致内皮功能紊乱[16]。

2.1 结合疾病特点，RA合并VTE可能的发病机制如下

2.1.1 血液高凝状态

慢性炎症已经被证明可以促进凝血、影响抗凝通路、抑制纤溶，从而使血液处于高凝状态[17]。

2.1.2 血管内皮损伤

尽管数据主要来自于动脉硬化模型，但在RA患者中血管内皮损伤已广泛证实[18-21]。TNF-α在RA的发病机制中起着至关重要的作用[22]。TNF-α可以改变内皮细胞中血栓调节蛋白的表达，这可能会削弱抗凝途径[23]。因此，由内皮功能障碍引起的凝血级联反应的启动可以促进静脉血栓形成。此外，据报道，RA患者中纤溶酶原激活物抑制剂水平的升高可损害纤维蛋白溶解过程[24-25]。高同型半胱氨酸血症被认为是一种促凝血疾病，在RA患者中也相当普遍[18]。高同型半胱氨酸血症的双向相互作用可以促进自身免疫介导的炎症和凝血[26]。

2.1.3 静脉血流淤滞

除了上述的内皮和凝血因子外，局灶性病变的RA患者的局部血流也会受到影响。髂腰肌肿胀压迫股静脉，与DVT的发展可能有关，而且关节痛导致的制动也可能使RA患者的血流淤滞，从而增加DVT的风险[27]。

2.1.4 值得注意的是，并非RA患者的所有不良病理生理变化都容易引起DVT的发病

RA患者的血细胞比容水平较低，这可能会降低血液的相对粘度并降低DVT的风险。但是，这些因素的保护作用可能不会在DVT的整个发病机理中占主导地位[28]。

2.2 结合治疗药物特点，RA合并VTE可能的原因如下

类风湿性关节炎的治疗方案中包含不同作用方式的药物，可归类为传统抗类风湿药物（csDMARDs）、生物制剂药物（bDMARDs），包括生物原发药（boDMARDs）和生物仿制药（bsDMARDs）以及靶向合成药物（tsDMARDs）；在 RA中，目前唯一被批准的tsDMARDs是Janus激酶（JAK）抑制剂（JAKis）[29]。

Genovese MC等[30]，报道499例活动性类风湿关节炎患者接受乌帕替尼治疗的安全性和有效性的3期临床研究，研究发现：截至12周，乌帕替尼15mg组报告1例(1%)肺栓塞；12周-24周治疗期间，发生了三例PTE：其中2例(3%)患者接受安慰剂治疗后转入乌帕替尼15mg组（一例并发DVT），另1例(1%)患者接受安慰剂后转入乌帕替尼30mg组。Taylor PC等[31]，报道在24周的安慰剂对照期研究中，VTE仅发生在服用巴瑞替尼4mg的患者中，而巴瑞替尼2mg和安慰剂的患者中无报道。Sepriano A等[32]进行了一项关于bDMARDs和sDMARDs的安全性的系统的文献回顾研究，涉及42项观察性研究，研究发现：JAK抑制剂可能增加静脉血栓栓塞（VTE）的风险，其余没有发现意外的安全结果。这些数据表明JAKi增加了VTE的风险，超过了RA本身的潜在影响，尤其是在有CV危险因素的患者中，但是风险很低，而且致病机制不清楚[33]。尽管如此，根据现有的证据，欧洲医学局（EMA）已经发出警告，在有VTE危险因素的RA患者中，应谨慎使用托法替尼和巴瑞替尼。此外，美国食品和药物管理局没有批准4mg的巴瑞替尼[32]。除JAKis外，暂无报道其他药物与增加VTE风险相关。

3 预测因素

Türk SM等[34]，利用旋转式血栓弹力测定仪（ROTEM）来研究RA合并VTE的危险因素，发现随着疾病活动度（DAS-28评分）的增加，血栓形成的倾向性；并且CRP、血沉、PLT、纤维蛋白原与ROTEM参数之间存在显著相关性。Liang H等[35]，通过对RA患者使用不同DMARDs药物以及更换DMARD药物治疗时VTE的发病率的研究，发现校正了年龄、性别后更换b/tsDMARD药物治疗、第一次使用b/tsDMARD治疗及使用csDMARD治疗的患者VTE的风险比为 0.86 (95%CI为 0.70 -1.03)、0.60 (95%CI为 0.52- 0.68) 和0.58 (95%CI为0.51 -0.65)，与使用csDMARD治疗的患者相比，更换b/tsDMARD药物治疗的患者合并VTE、DVT、PTE的风险比分别为1.36 (95%CI为1.16-1.58), 1.36 (95%CI为1.13-1.63) and 1.47(95%CI为1.18-1.83)，研究表明与使用csDMARD治疗和第一次使用b/tsDMARD治疗的患者相比，更换b/tsDMARD药物治疗的患者VTE的风险更高，更换b/tsDMARDs可能与疾病活动相关，从而疾病活动可能与VTE的发病相关，但治疗药物更换可能由于许多其他原因，需进一步考证。Li L等[36]，纳入了39142例RA患者与78078例non-RA对照组，研究发现与一般人群相比，RA组的VTE、PTE、DVT的发生率分别为3.79‰、1.43‰和2.82‰，而non-RA组的发生率分别为2.70‰、1.03‰和1.94‰，研究表明RA患者并发VTE、PTE、DVT的风险高于一般人群，这种风险独立于传统的VTE危险因素，且在RA确诊后的前5年，VTE完全调整后的HRs分别为1.60,1.47,1.40,1.30和1.28，PTE也显示了类似的趋势，这表明在RA确诊后的第一年，VTE患病风险最高，随后患病风险逐渐下降，这与RA早期疾病炎症水平较高的证据一致，随着病情逐渐控制，患病风险逐渐下降。Molander V等[37]，报道与一般人群相比，RA合并VTE的RR为1.88（95%CI为1.65-2.15），男性VTE的累积发病率较高，且随年龄增长而增加。此外，RA疾病活动与1年内静脉血栓栓塞的累积发病率之间有很强的相关性，在RA患者中疾病缓解期、低疾病活动度、中疾病活动度、高疾病活动度患者的VTE的风险比分别为0.52%、0.63%、0.80%和1.08%，调整后的高等疾病活动度的VTE风险比为2.03 (95% CI 1.73- 2.38)，与一般人群进行比较，DAS28缓解期患者的VTE调整后风险比为1.34（95%CI为1.13-1.58），DAS28高疾病活动度患者的VTERR为2.74（95%CI为2.31-3.25），该研究与以往的研究相比（包括分层和敏感性分析），提出了类风湿关节炎疾病活动和VTE风险之间存在高度相关，可用于临床风险分层的附加工具，为今后的临床研究提供了依据。

4 展望

RA合并VTE由于早期的症状不明显, 易漏诊或误诊,需对RA合并VTE的病因、诱因及疾病特征等加以研究, 有助于改善预后。RA合并VTE疾病早期的危险因素可以指导临床早发现、早诊断及早干预，改善患者生活质量及生存期,将会是未来临床研究需要努力的方向。