新疆某三甲医院抗肿瘤药物超说明书用药情况及临床药学干预分析

李亚昙，蔡静，贾蔓箐，贾巍，刘军

超药品说明书用药是指临床实际使用药品的适应证、给药途径、用法用量或适用人群不在药品说明书范围内的用法[1]。随着国内外恶性肿瘤患者的增加，各医院逐渐扩大收治恶性肿瘤患者的比例，在恶性肿瘤患者生存期有限、抗肿瘤用药品种有限、治疗后毒副反应严重、患者经济条件等实际情况下，临床医师常面临是否需要超说明书用药的困惑[2]。在这种医疗背景下，某三甲医院结合临床药学工作，发挥临床药师作用，通过回顾性调查和药学干预的方法，分析该院抗肿瘤相关用药的超说明书用药问题，客观分析问题原因及干预措施，为完善抗肿瘤药物超说明书用药管理方案、提高医师行医水平提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过分层随机抽样法，通过His系统随机抽取新疆某三级医院2018年1-12月抗肿瘤相关用药出院病例为干预前，抽取2019年1-12月抗肿瘤相关用药出院病例为干预后。纳入标准：(1)含有抗肿瘤相关用药病例；(2)开具抗肿瘤相关的化疗、靶向、内分泌、中成药等医嘱。排除标准：(1)未含有抗肿瘤药物的病例；(2)非药品医嘱；(3)开错或办理退药的抗肿瘤药物医嘱。

1.2 抽样方法 采用公式n=(Zα/2/δ)2·π(1-π)计算样本量，π取82%，δ取2%，α取0.05，计算得到需抽取330份病例。按照Execl 2003版生成的随机数字进行抽取，剔除不符合纳入标准的病例后，最终抽取干预前331例和干预后350例[3-4]。

1.3 方法 采用Microsoft Office Excel 2007采集干预前后数据：(1)病历号；(2)入院时间；(3)出院时间；(4)年龄(月、日龄)；(5)性别；(6)体质量；(7)全部出院诊断；(8)处方医师职称；(9)用药医嘱，包括医嘱类型、药品名称(商品名和通用名)、剂量、给药次数、给药途径、疗程；(10)用药后生命体征及相关实验室指标等[5]。对干预前后包含的抗肿瘤相关用药医嘱逐条分析，比较干预前(2018年1-12月)及干预后(2019年1-12月)超说明书用药情况。

1.4 干预措施

1.4.1 宣教与培训：临床药师依照《临床药师工作模式指导原则(试行)》，发挥临床药师职责，运用临床药学专业知识及技能，进行宣传教育：每月参与患者抗肿瘤药物的药学监护；按规定时间段审核医师用药医嘱并反馈；开办合理用药继续教育，及时宣传超说明书用药概念及所涉及内容；制作超药品说明书用药行为短片进行线上教学等方法。结合经验丰富的临床药学专家意见和访问结果，综合做好临床合理使用抗肿瘤药物的用药教育及培训。

1.4.2 专家咨询：建立《抗肿瘤药物超说明书用药行为专家咨询问卷》，对资深临床药学专家及抗肿瘤药物专业临床药师进行管理策略访谈，收集临床药师对医院用抗肿瘤药物进行超说明书用药治疗的意见和建议。

1.4.3 制定相关制度：依据《药品管理法》《处方管理办法》的内容，结合该院具体情况，制定相应的抗肿瘤药物处方点评制度，以便顺利开展临床药师的抗肿瘤药物点评工作。

1.4.4 监督与审核：制定抗肿瘤药物处方点评制度，建立抗肿瘤药物监测小组，监测小组于2018年12月-2019年6月，加强抗肿瘤药物处方审核及反馈力度，及时做好详细的抗肿瘤药物临床使用质控记录。依据NMPA批准的最新版药品说明书，对抽查病例中的各条用药医嘱从超说明书类型及医师信息多个角度进行分析判断。医嘱审核时也参考国外权威指南、国外知名企业的药品说明书及专业书籍作为参考依据[6]。同一通用名、不同生产厂家的药品，按照对应的药品说明书内容进行审核。依据《中国国家处方集(2010版)》对病例涉及的药品品种进行分类。对超说明书用药行为以上会形式提交药事管理委员会，对发生率高、循证证据弱的超说明书用药行为进行干预。

1.4.5 行政干预：由医院药事管理委员会及新疆药学会给予行政及技术支持，医疗保险部门发挥监督职能，加强干预力度，确保此项点评工作顺利进行。

2 结 果

2.1 患者基本情况 干预前331例，男158例，女173例；年龄<20岁3例，20～39岁26例，40～59岁113例，≥60岁189例。干预后350例，男139例，女211例；年龄<20岁2例，20～39岁40例，40～59岁127例，≥60岁181例。

2.2 抗肿瘤相关用药超说明书用药发生率 按照病例数、用药医嘱条数、药品种类种数计算，干预前超说明书用药发生率分别为42.30%、29.12%、67.65%；干预后超说明书用药发生率分别为30.00%、25.95%、51.16%。干预后超说明书发生率低于干预前，差异有统计学意义(χ2=9.348，P=0.002)。见表1。考虑以用药医嘱条数进行比较结果更加全面，因此，之后的数据分析均以用药医嘱条数进行统计。

表1 干预前后抗肿瘤相关用药超说明书用药发生率比较

2.3 超说明书用药具体类型 与干预前比较，干预后超适应证用药、超适用人群发生率降低，而超用法用量、超给药途径发生率升高，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 干预前后抗肿瘤相关用药超说明书用药类型比较

2.4 超说明书用药的药物种类 抗肿瘤相关用药包括化学治疗用药、生物靶向用药、内分泌治疗用药及辅助用药等，按照该院所用药物的品种进行划分，临床在干预前后均以化疗用药为主。干预后，辅助用药超说明书用药发生率降低，差异有统计学意义(P<0.05)，提示在辅助用药方面，临床药师的干预作用可能效果较为显著。见表3。

表3 干预前后超说明书用药的药物种类比较

2.5 不同职称医师的用药情况 按临床医师的职称可分为主任医师、副主任医师、主治医师和医师。各职称的临床医师均存在超说明书用药情况。根据医嘱条数计算，医师和主治医师超说明书用药占比较高；根据发生率比较，干预后副主任医师、主治医师和医师的超说明书用药发生率均下降，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。提示临床药师应通过进一步的研究，理解和认识临床医师发生抗肿瘤药物超说明书用药的原因。

表4 干预前后不同职称医师的超说明书用药情况比较

3 讨 论

3.1 抗肿瘤药物超说明书用药干预后情况

3.1.1 药学干预后抗肿瘤药物超说明书用药发生率的改善情况：药品说明书作为临床医师行医的法定依据，对用药行为具有保护作用，但恶性肿瘤的迅速进展及抗肿瘤药物说明书内容的更新滞后，往往使临床医师面临是否老药新用、是否结合患者利益、是否符合科学理论选择超说明书用药[7-8]。通过制定结合该院实际情况的抗肿瘤药物相关制度，并进行临床药师宣传培训后，该院药学干预后的超说明书用药发生率在病例数、用药医嘱条数、用药品种方面均有所变化，较干预前有所下降。说明用药病例中存在可减少超说明书现象发生的情况，同时可能存在临床医师未重视或不易改变的超说明书用药行为。故临床药师需通过进一步研究，发现临床中存在的超说明书用药具体问题。

3.1.2 抗肿瘤药物超说明书用药的具体类型及药品种类分析：通过药学干预，超适应证用药、超适用人群发生率明显降低，而超用法用量和超给药途径的发生情况干预效果不明显。本次调查中，干预后改善最明显的主要包括化疗用药和部分辅助用药的使用，如吉西他滨超适应证治疗腺性膀胱炎、斑蝥酸钠维生素B6超适应证用于提高老年患者免疫力等。超用法用量和超给药途径易受患者不良反应或主观意识影响。对临床药师协助相关科室查找循证证据，将问题划分为符合原研药说明书用药但无备案、符合相关恶性肿瘤指南但无备案、试验性用药但无备案、缺乏依据用药且无备案4个等级，经药事管理委员会通过或否定后，将其备案[9]，对证据等级不够但临床仍坚持要进行的超说明书用药行为，要求相关科室在下一季度药事会前提供有力的循证医学证据[10-11]。研究显示，临床使用的抗肿瘤药物及发生超说明书用药现象的药品种类均以化疗用药和辅助用药为主，如紫杉醇在乳腺癌化疗中一般联合成TAC方案，但依据NCCN卵巢癌诊疗指南(2019.V1)及FDA批准，紫杉醇可联合顺铂用于晚期卵巢癌的一线化疗[12]。对于此超说明书行为，临床药师建议患者签署知情同意书，并配合完成化疗过程中的不良反应监测工作。随着国内外抗肿瘤治疗方案的不断更新，临床药师应多深入临床科室，宣传最新更新的相关癌种的指南及对应的抗肿瘤药物使用方法，协助临床医师选择最优药物治疗方案。

3.1.3 药学干预对不同职称的临床医师超说明书用药行为的作用：本研究中，临床药师每月进行1次医嘱点评，并在每季度开展的药事管理委员会中通报超说明书用药并进行总结，对频繁出现超说明书用药行为的问题反复进行反馈。但干预后统计结果并未反映出药学干预对不同职称临床医师超说明书用药的效果，各职称的超说明书用药行为发生率比较差异无统计学意义。一方面原因可能为调查样本量较少，导致统计学偏倚；另一方面原因可能是临床医师对抗肿瘤药物的超说明书用药行为不可避免。故研究组制定了问卷调查方案，计划继续了解临床医师对抗肿瘤药物超说明书用药行为的具体细节认知情况，进一步探讨临床医师从主观层面对抗肿瘤药物超说明书用药的理解。

3.2 抗肿瘤药物超说明书用药行为中临床药学干预作用的探讨 本研究中，研究者收集12位多年服务于临床的临床药学专家对于抗肿瘤药物超说明书用药现况的建议及意见。综合如下：(1)专家们普遍认为，抗肿瘤药物的超说明书用药行为普遍存在且有其合理性，但如果发生医疗纠纷，临床医师仍不被法律保护，故患者的知情同意书和药事会通过后的备案工作实属必要至极，同时还需建立医院超说明书用药管理制度，如门诊等用药不得超出药品说明书规定的范围；(2)临床医师虽然临床经验丰富，但不得随意扩大药品说明书规定的适应证等；(3)临床医师因医疗创新确需扩展药品使用适应证的，应报医院药事管理委员会(或药物治疗委员会)审批并签署患者知情同意书[13]；(4)从管理角度出发，医院及卫生管理部门应结合实际情况，不应一味地禁止抗肿瘤药物超说明书用药，而是鼓励医师积极收集有力资料做为循证医学证据，总结经验，目的为让患者从生活质量和寿命方面获益；(5)临床药学方面能做出的贡献，主要应围绕临床药学工作的方方面面开展，除按照医院相关制度做好医嘱审核和药学管理工作外，应从循证药学的角度评价临床中超说明书用药的合理性及证据级别，协助临床医师给出最优药学建议，同时密切监测超说明书用药可能引起的新的药物不良反应/事件，其目的同样是让患者获益。

3.3 该研究的局限性 该研究以干预前后2年的抽样病例作为对比分析样本，从一定程度反映出了临床中抗肿瘤药物超说明书用药的问题。临床合理用药的评价包括患者用药的安全性、有效性和经济性，经济性也属衡量治疗方案是否合理的重要指标[14]。本研究中未对超说明书用药具体方案引入药物经济学评价，研究者亦计划在后期的研究中，结合药物经济学完善研究的纳入及排除标准，继续进行回顾性研究中抗肿瘤相关用药的成本—效果评价，以此完善相关研究。