m6A结合蛋白IGF2BP1在肝细胞癌中的基因调控网络分析

周子寒 周先果陈佩琴林秋伶 冯世雄 温秋萍 龚文峰 马良 余红平

作者单位：530021 南宁 1广西医科大学附属肿瘤医院；2广西医科大学公共卫生学院

原发性肝癌（简称肝癌）是全球第六大常见恶性肿瘤，其死亡率居全部癌症的第四位［1］。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌最常见的病理组织学类型，约占肝癌的90%以上。近年来，虽然HCC诊断和治疗方面取得较大进步，但其复发率和转移率均较高，患者术后5年生存率仍较低［2］。目前肝癌的发病机制尚不完全清楚，给临床上有效防治造成了巨大困难。

N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修饰是真核生物信使RNA（mRNAs）中最普遍、最丰富且最保守的内部修饰［3］。m6A甲基化修饰主要发生在mRNA的终止密码子和3′非翻译区（3′UTR）位置上，可以影响RNA的转录、加工和翻译等过程［4-5］。m6A修饰过程主要由甲基化转移酶（Writers）、去甲基化酶（Erasers）和阅读器（Readers）介导［6］。Writers是将甲基化修饰“写入”RNA，即介导RNA的甲基化修饰过程，最常见的分子是METTL3和METTL14。Erasers能将RNA甲基化修饰信号“擦除”，即介导RNA的去甲基化修饰过程，如脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）和AlkB同源物5（ALKBH5）。Readers则是负责“读取”RNA甲基化修饰的信息，并参与下游RNA的翻译、降解等过程，如YTH家族蛋白YTHDF1-3、RNA结合蛋白异质核蛋白A2B1（HNRNPA2B1）和真核转录起始因子 3（EIF3）。

胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白家族（insulinlike growth factor 2 mRNA-binding protein，IGF2BPs）是近年新发现的一类 m6A“reader”，包含 IGF2BP1～3。该蛋白家族可通过识别靶mRNA上的m6A修饰，增强靶mRNA稳定性并促进其翻译［7］。其中，IGF2BP1的致癌作用最强，可以增强肿瘤细胞的增殖、转移等能力［8］。有研究表明IGF2BP1可作为癌基因MYC转录增强子，促进其稳定和翻译［9］。此外，IGF2BP1还可以作用于靶mRNA的3′UTR端，干扰miRNA对mRNA的调控作用，例如可以削弱miRNA对LIN28B、SIRT1和MAPK6等基因的降解作用［8］。……