达托霉素生物合成过程的调控机制研究进展

方教乐 ，吕中原 ，孙晨番 ，刘一帆 ，徐炜锋 ，毛旭明 ，李永泉

（1 浙江大学药物生物技术研究所，浙江 杭州 310058； 2 浙江省微生物生化与代谢工程重点实验室，浙江 杭州310058）

20 世纪70 年代青霉素的发现，以及之后不断研发出来的抗生素，成为对付病菌感染的有效武器；但抗生素的过度使用，导致了致病菌特别是革兰阳性菌产生耐药性，形势日益严峻。且现阶段新药研发越来越难，一旦感染“超级细菌”，或将无药可治，急需更新更有效的抗感染药物。

图1 达托霉素化学结构（a）和达托霉素的合成基因簇（b）Fig.1 Structural formula of daptomycin(a)and biosynthetic gene clusters of daptomycin(b)

达托霉素是继万古霉素之后发现的新型抗生素［图1（a）］，其化学结构含多个非蛋白氨基酸［1-2］，系通过非核糖体肽（NRPS）途径生物合成的一种环脂肽类药物。达托霉素最初由美国礼来公司从玫瑰孢链霉菌的发酵液中分离提取获得，在2003 年和2006 年分别被美国和欧盟批准为用于治疗由革兰阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起皮肤结构感染和菌血症［3-4］，目前达托霉素国际市场年销售已达20 亿美元。达托霉素存在一个特殊的EF-手性模块，与Ca2+结合后，插入到细菌的磷脂双分子层并寡聚化，在细胞膜上形成大孔隙引发钾离子外流，导致细胞死亡［5-6］。其特殊的结构与作用机制，减少了与其他抗生素产生交叉耐药的概率，因此在临床上具有较高的应用价值，是治疗多重耐药革兰阳性细菌引起的重症感染的高端微生物药物。

然而，达托霉素生产菌发酵水平一直比较低，生产成本高，同时发酵产物存在多种同系物杂质影响药品质量。……