全脑放疗联合替莫唑胺治疗脑转移性肿瘤的近期疗效及安全性

吴仁瑞，钟琼，许梅

脑转移性肿瘤是目前临床常见的一种成年人颅内肿瘤，其是机体其他部位肿瘤细胞转移至脑部而形成的颅内肿瘤。有研究指出，脑转移性肿瘤发病率约是原发脑肿瘤的10 倍，常见原发疾病包括肾肿瘤、膀胱肿瘤癌、肺部肿瘤等［1］。脑转移性肿瘤可对机体中枢神经系统造成较大损伤，临床常采用靶向药物治疗、免疫治疗、放射治疗等方式延缓疾病进展，但多数患者预后较差，患者生存质量多受年龄、病灶体积、体质等因素影响。为有效改善脑转移性肿瘤患者预后，临床倾向于采用放化疗联合抗肿瘤药物进行治疗。替莫唑胺可穿透血-脑脊液屏障，合理调节其脑部血药浓度对于控制脑转移性肿瘤疾病进展具有一定效果［2］。基于此，本研究旨在探讨全脑放疗联合替莫唑胺治疗脑转移性肿瘤的近期疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选取赣州市人民医院2017—2019 年收治的脑转移性肿瘤患者60 例，根据治疗方案分为放疗组和联合组，各30 例。放疗组中男13 例，女17 例；年龄42～73岁，平均（58.7±7.0）岁；病灶数量1～4 个，平均（2.2±0.5）个；原发疾病：肺癌14 例，乳腺癌5 例，肝癌4 例，肾癌4例，黑色素瘤3 例；卡氏评分（KPS）评分为72～81 分，平均（76.52±2.74）分［3］。联合组中男16 例，女14 例；年龄41～74岁，平均（58.6±7.4）岁；病灶数量1～3个，平均（2.2±0.3）个；原发疾病：肺癌13 例，肝癌6 例，肾癌6 例，乳腺癌3 例，黑色素瘤2 例；KPS 评分为72～80 分，平均（76.40±2.53）分。2 组患者性别、年龄、病灶数量、原发疾病、KPS 评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经过赣州市人民医院医学伦理委员会审批通过，患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）经颅脑磁共振成像、断层CT 扫描检查证实存在脑膜转移，且病灶最大直径<4 cm，脑脊液中检出肿瘤细胞；（2）KPS 评分≥70 分。排除标准：（1）预计生存期<3 个月者；（2）对替莫唑胺过敏者；（3）合并脑部肿瘤、脑动脉或静脉畸形、其他精神疾病者；（4）参与本研究前30 d 内接受过其他相关的放疗或药物治疗者；（5）肿瘤病灶已出现远处转移或全身转移者；（6）曾因化疗导致白细胞计数减少、骨髓功能异常者。

1.3 治疗方法 放疗组患者采用6MV-X 线进行全脑放疗，2.0 Gy/次，5 次/周，持续治疗4 周，照射总量为40 Gy。联合组患者在放疗组基础上采用替莫唑胺（Orion Corporation Orion Pharma 生产，批准文号：H20130603，规格：100 mg）口服治疗，即自放疗第1～28 天服用75 mg•（m2）-1•d-1，以28 d 为1 个治疗周期，在全脑放疗结束后停药4 周，4 周后将替莫唑胺剂量调整至150 mg•（m2）-1•d-1，持续治疗5 d 后停药23 d。而后根据患者的耐药情况适当调整用药剂量，可调整为200 mg•（m2）-1•d-1，持续治疗5 d 后再停药23 d。总治疗时间不超过6 个治疗周期。

1.4 观察指标（1）比较2 组患者的近期疗效，近期疗效评定标准参照世界卫生组织所制定的脑转移实体瘤疗效评价标准［4］细分为完全缓解（CR）：治疗后患者MRI 检查显示病灶完全消失，保持4 周无新病灶生成；局部缓解（PR）：治疗后患者目标病灶体积缩小50%以上，保持4 周无新病灶生成；稳定（SD）：治疗后患者目标病灶体积缩小25%～50%，保持4 周无新病灶生成；进展（PD）：治疗后患者目标病灶增大体积>25%或有新病灶生成。总缓解率（ORR）=（CR例数+PR 例数）/总例数×100%。（2）随访1 年，比较2 组患者的总生存时间（OS）、无进展生存时间（PFS）。（3）分别于患者治疗前、治疗6 个周期后抽取晨起空腹外周静脉血5 ml，分离血清并置入抗凝管内，应用全自动生化分析仪以化学发光免疫法检测患者血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）水平。（4）参照美国国立癌症研究所（NCI）制定的毒性评估标准［5］来评估2 组患者骨髓抑制、急性脑损伤、血小板计数减少、肝酶异常、心律失常等毒副作用发生情况。

2 结果

2.1 近期疗效 联合组患者ORR 为83.33%（25/30），高于放疗组的60.00%（18/30），差异有统计学意义（χ2=4.02，P<0.05）。见表1。

表1 2 组患者近期疗效比较 ［例（%）］

2.2 生存时间 联合组患者OS、PFS 长于放疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 2 组患者OS、PFS 比较（，月）

2.3 血清肿瘤标志物水平 治疗前2 组患者血清NSE、CEA、CA125 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6 个周期后，联合组患者血清NSE、CEA、CA125 水平低于放疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。2 组患者治疗6 个周期后血清NSE、CEA、CA125 水平分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 2 组患者治疗前后血清NSE、CEA、CA125 水平比较（，μg/L）

2.4 毒副作用发生情况 放疗组患者出现血小板计数减少3例、骨髓抑制2 例、急性脑损伤1 例、心律失常1 例；联合组患者出现急性脑损伤2 例、血小板计数减少2 例、骨髓抑制1 例、心律失常1 例。放疗组总毒副作用发生率为23.33%（7/30），与联合组的20.00%（6/30）比较，差异无统计学意义（χ2=0.10，P>0.05）。

3 讨论

脑转移性肿瘤是临床较常见的一种颅内恶性肿瘤，患者早期临床表现无特异性，多数在确诊时疾病已发展至晚期，其血-脑脊液屏障功能下降，全身多处系统受到严重损伤。张倩等［5］研究表明，25%的肿瘤患者死于脑转移性肿瘤，而脑转移性肿瘤患者的中位生存期为2～3 个月，预后较差。为有效延长脑转移性肿瘤患者的生存周期，延缓病灶转移，临床多采用手术切除治疗、化疗、全脑放疗等，但晚期肿瘤患者对手术耐受度较低，因此临床开始深入研究综合性治疗方法。

王贺芳等［6］研究表明，替莫唑胺具有较高的生物利用度，可通过人体血-脑脊液屏障作用于中枢神经系统，可有效治疗脑转移瘤、白血病、淋巴瘤等疾病。全脑放疗虽可能会对人体血-脑脊液屏障功能产生不利影响，但其有利于药物成分的渗透。本研究结果表明，联合组患者ORR 高于放疗组，OS、PFS 长于放疗组，提示全脑放疗联合替莫唑胺治疗脑转移性肿瘤的近期疗效确切，可有效延长患者生存时间。王晓宏［7］研究表明，全脑放疗或立体定向放疗等方式虽可在一定程度上改善单发、多发脑膜转移患者的临床疗效，但此类疗法在改善晚期脑转移性肿瘤患者生存率方面有一定局限性。由于晚期肿瘤患者的血-脑脊液屏障对药物成分有较强的阻碍作用，多数药物进入血-脑脊液屏障后难以达到有效的血药浓度，继而对临床治疗效果产生不利影响。此外，肿瘤细胞对药物的灵敏度较低，其中部分肿瘤组织对某些药物存在先天性耐药，局部肿瘤病灶虽能够经放化疗缓解，但难以根除肿瘤敏感株，继而导致转移、复发等情况［8］。为加强病灶控制效果，需增加患者血-脑脊液屏障通透性，同时加速药效渗透过程。

替莫唑胺是一种新型的口服烷化药物，能够穿透机体血-脑脊液屏障，直接作用于中枢神经系统，提高局部血药浓度。在机体血-脑脊液屏障通透性得到改善的基础上，结合全脑放疗可加速局部肿瘤细胞凋亡，有效抑制患者肿瘤病灶扩散。动物实验结果表明，替莫唑胺在静脉给药结束后，血药浓度及脑脊液中药物浓度分别于用药后30 min 及2.5 h 达到峰值，表明替莫唑胺可抑制肿瘤细胞增殖，改善模型大鼠肿瘤病理形态［9］。替莫唑胺进入患者中枢神经系统后经非酶催化可转化为甲基三氮洗咪唑酰胺并发挥细胞毒作用，阻断肿瘤细胞DNA复制，从而达到抑制病灶恶化、延长患者生存周期的效果。

本研究结果显示，治疗6 个周期后联合组患者血清NSE、CEA、CA125 水平低于放疗组，表明全脑放疗联合替莫唑胺可有效降低脑转移性肿瘤患者的血清肿瘤标志物因子水平。目前临床针对脑转移性肿瘤的发病原因尚不明确，但能够确定其与机体血清肿瘤标志物因子水平异常有关。其中NSE 作为神经母细胞瘤的特异性标志物之一，与黑色素瘤、转移性精原细胞瘤等的相关程度较高；CEA 属于一种广谱性肿瘤标志物，对肿瘤的诊断具有一定价值；CA125 是存在于正常组织细胞表面的抗原类蛋白，在卵巢癌患者中呈阳性表达［10］。以上肿瘤标志物因子均极易穿透机体血-脑脊液屏障，若未及时抑制其表达，则可能造成颅内肿瘤细胞转移、扩散。全脑放疗本身对肿瘤细胞有一定的杀灭作用，局部控制率较好。在放疗基础上，联合替莫唑胺口服用药可使药物成分直接渗入中枢神经系统，使其有效加强局部肿瘤组织控制效果。

采用全脑放疗治疗脑转移性肿瘤虽能够达到50%的有效率，但此疗法的剂量受限较大，难以根除肿瘤细胞，反而可能会增加患者毛细血管细胞膜的通透性，继而加剧其血管屏障功能受损程度，进而降低放疗疗效［11-12］。常见的化疗药物的分子结构较大，且神经毒性较高，部分患者用药后易产生心律失常等毒副作用，但经对症治疗或调整用量后均可改善。相关研究证实，采用替莫唑胺联合放疗治疗的患者主要毒副作用为Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应、Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，但经治疗后均有所改善［13］。本研究结果显示，2 组患者毒副作用发生率比较差异无统计学意义，与既往研究结果［14-15］一致，表明采用全脑放疗联合替莫唑胺治疗脑转移性肿瘤并不会诱发更多的毒副作用。

综上所述，全脑放疗联合替莫唑胺治疗脑转移性肿瘤的近期疗效确切，可有效延长患者的生存时间，降低其血清肿瘤因子水平，且安全性较高。